編輯：時光 桃子
【新智元導讀】距離全球首例豬心移植已經(jīng)過去9天了。目前，這位57歲患者恢復良好，現(xiàn)在還能夠下地走路。初戰(zhàn)告捷，不禁有人發(fā)問，我們可以從中學到什么呢？
1月15日，據(jù)馬里蘭大學人工器官實驗室主任吳忠俊教授透露，轉(zhuǎn)基因豬心移植患者已于2天前脫離體外膜肺氧合，1天前開始下地走路。
距離全球首例豬心移植已經(jīng)過去9天了，患者目前表現(xiàn)OK。
「這是瘋狂而激動人心的一周」，供體豬Revivicor公司首席執(zhí)行官David Ayares說。
初戰(zhàn)告捷，不禁有人發(fā)問，我們可以從中學到什么呢？
Nature發(fā)問，首例豬心移植人體，科學家們可以從中學到什么？
驚心動魄的移植手術(shù)回顧
上周五，在馬里蘭州巴爾的摩市，上演了一場驚心動魄的轉(zhuǎn)基因豬心移植手術(shù)，一位名叫David Bennett的57歲患者接受這一手術(shù)。（鏈接見https://mp.weixin.qq.com/s/z1a5Jrvg2LCO_3L5ECYJjQ）
研究人員對供體豬進行基因編輯，敲除了4個基因以避免排斥反應，這是目前異種移植面臨的最大風險。
手術(shù)使用了全新的灌注裝置保存這顆豬心臟，并采取了新開發(fā)的藥物抑制免疫系統(tǒng)。
手術(shù)進行了整整7個小時。
作為這次移植手術(shù)的主刀醫(yī)師，馬里蘭大學醫(yī)學博士Bartley Griffit表示，「這是一項突破性的手術(shù)，讓我們離解決器官短缺問題更近了一步。根本沒有足夠的供體人類心臟來滿足一長串潛在接受者的需求。」
你知道這次手術(shù)背后的曲折嗎？
其實，研究人員曾經(jīng)向美國食品和藥品管理局 (FDA) 申請過對豬心移植人體的臨床試驗，但遭到拒絕。
FDA擔心，這些豬是否來自醫(yī)療級機構(gòu)，想讓研究人員先將心臟移植到 10 只狒狒中，然后再繼續(xù)移植到人體。馬里蘭大學異種移植研究團隊領(lǐng)導者Muhammad Mohiuddin回憶這一過程。
這次，57歲的患者Bennett給了Mohiuddin團隊機會，一個讓豬心移植到人體的機會。
啟動異種移植之前，Bennett無法實施傳統(tǒng)方案。因為他心律不齊，不能接受機械心臟泵，又因為有不遵醫(yī)囑的不良治療史，無法接受人體心臟移植。
面臨瀕死的危險，Bennett接受了豬心。醫(yī)院從人道主義的角度考慮，同意了豬心移植施治患者的方案獲得了FDA的許可。
左三是Bennett
術(shù)后3天，Mohiuddin認為，手術(shù)進展順利，「心臟功能看起來很棒」。
之后，他和他的團隊繼續(xù)監(jiān)測患者的免疫反應和心臟功能，他還將對照臨床試驗，以獲取更多反饋和經(jīng)驗。
除了手術(shù)，豬心移植還給科學家出了哪些難題？
豬心移植首勝之后，科學家還將面臨比手術(shù)本身更多的難題。
（一）豬心移植的倫理選擇
- 不是所有的患者都能獲得手術(shù)許可，那誰才有資格呢？
上述患者Bennett因為心律不齊，不能接受機械心臟泵，又因為他有不遵醫(yī)囑的不良治療史，無法接受人體心臟，而普通患者的情況卻截然不同。悉尼大學已退休移植外科醫(yī)生Jeremy Chapman說，如果Bennett的手術(shù)證明是成功的，將來有更多的團隊嘗試進行類似的手術(shù)，那么監(jiān)管機構(gòu)和倫理學家需要確定獲得豬器官移植的資格條件。- 不是任何時候都能進行異種移植，那啟動這項緊急程序的時間呢？
Chapman認為，異種移植并非常規(guī)治療，啟動這項緊急程序的時機值得商榷。也就是說，雖然患者等待人體心臟的時間很長，但這不足以證明異種移植就是合理的。大多數(shù)等待腎臟移植的患者都可以進行透析來延長時間，Chapman說。- 不是所有的移植都采取異種，那異種移植的機會成本如何考量？
Chapman認為，監(jiān)管機構(gòu)和倫理學家需要決定，哪些異種移植實驗的機會大于讓一個人等待人體器官的風險。他將這一過程比作使用實驗性癌癥藥物，這些癌癥藥物因為太危險而無法在有人體身上進行測試。據(jù)Organdonor.gov統(tǒng)計顯示，2020年，器官移植需求最大的是腎，然后是肝、心臟、肺還有其他。數(shù)據(jù)顯示，除了心臟器官供應充足外，腎器官卻遠遠供不應求。目前，豬器官的供應存在著嚴格的監(jiān)管限制。僅僅United Therapeutics旗下子公司Revivicor，是唯一一家擁有合適的設施和適合臨床使用的供體豬。目前，Revivicor的豬正在阿拉巴馬州伯明翰附近的飼養(yǎng)，同時，還將在弗吉尼亞州建造一個更大的設施，希望最終每年能供應數(shù)百個器官。一只豬心臟移植到狒狒，其中包含多種組合測試，成本約為50萬美元，這個費用對于普通人來說非常高。目前來看，盡管這種組合似乎奏效了，但尚不清楚需要修改多少基因才是必要的。「評估每一種基因改造都需要更多的科學知識，我們需要這些信息，因為這些改造也有可能對人體有害。」有科學家這樣表示。研究發(fā)現(xiàn)，那些接受豬腎臟移植手術(shù)的狒狒，生長激素的改變會導致尿液出現(xiàn)問題。研究人員進一步表示，「研究人類器官移植很重要，因為物種之間的差異阻止了我們進一步使用該模型來預測臨床結(jié)果?！?/span>此外，研究人員需要能夠研究豬心臟的生理機能，比如，它是否會以與人類心臟相同的速度跳動，以及病人是否會對移植做出排斥反應。如果能得到一頭經(jīng)過適當基因改造的豬，那么豬腎移植人體也勢在必行。不過，盡管豬心臟移植取得初步勝利，其他器官可能還需要一段時間，才能準備用于臨床。由于肝移植的等候名單較少，這使得醫(yī)生更難證明豬肝臟移植人體的合理性。盡管需要接受肺移植的患者很多，但科學家表示，豬肺移植到靈長類動物身上很棘手，而且經(jīng)常產(chǎn)生排異反應。非人類靈長類動物往往具有人類沒有的抗體，這些抗體會攻擊豬器官上的蛋白質(zhì)，因此在制造適合狒狒而非人類的器官方面需要進行大量工作。「我認為會有很多有趣的事情需要學習?！筃ature作者這樣寫到。幾十年來，全世界的生物醫(yī)學科學家們一直追求將動物器官移植到人體，即異種移植。上周的轉(zhuǎn)基因豬心移植手術(shù)的成功標志著，人類史上首次將豬器官移植到能夠存活和康復人體內(nèi)。就在2021年，紐約大學朗格尼醫(yī)學中心(NYU Langone Health)的外科醫(yī)生將豬的腎連接到一名靠呼吸機維持生命的腦死亡患者身上，并發(fā)現(xiàn)器官工作正常。當時，曼哈頓紐約大學蘭貢移植研究所主任表示，「基因工程豬」有可能成為一種可持續(xù)的、可再生的器官來源。迄今為止，大多數(shù)異種移植的研究都是在非人類靈長類動物身上進行的。然而，第一次異種移植早在1667年之前就已經(jīng)開始。當時，2名法國醫(yī)生給一名15歲男孩兒的血管里輸入了約340毫升的羊血，據(jù)傳小男孩康復。但是按照醫(yī)學理論這是不可能的，不過這是人類首次的嘗試。時至今日，以黑猩猩、猴、狒狒、羊、豬等動物作為供體的腎、心、肝等移植手術(shù)已有許多報導。而在這些動物當中，豬的器官被認為是人類最合適的供體。豬雖然看上去和人有著很大的差異，卻有著相似的器官結(jié)構(gòu)。近年來，隨著 CRISPR–Cas9 基因組編輯的出現(xiàn)，異種移植取得了重大進展。因此，創(chuàng)建與人體不產(chǎn)生排異反應的豬器官變得更加容易。CRISPR–Cas9基因組編輯工具便是由「基因剪刀手」楊璐菡團隊所提出。論文鏈接：https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.aan4187楊璐菡利用CRISPR-Cas9基因編輯工具攻克在豬的單個細胞修改62個基因這一難題，不僅大大提高了基因編輯效率，還縮短了培育基因改造豬的時間。在馬里蘭大學醫(yī)學中心 (UMMC) 進行的最新移植手術(shù)中，醫(yī)生對豬進行了10種基因編輯。公開資料顯示，Revivicor是世界上最大的克隆豬公司，具有較強的基因編輯技術(shù)和克隆技術(shù)。2021年12月14日，F(xiàn)DA批準了用于人類食品和潛在治療用途的家豬品系中首例有意基因組改變（IGA）——旨在消除豬細胞表面的α-半乳糖的改變。Revivicor的目標是生產(chǎn)轉(zhuǎn)基因豬（GE），以提供人類兼容的細胞（即胰島）來治療糖尿病以及器官和組織，以用于移植手術(shù)（異種移植）。20年來，Revivicor首席執(zhí)行官David Ayares一直在設計豬，測試各種基因改造如何限制人類和其他靈長類動物的排斥反應。為了制造用于移植的豬心臟，該公司剔除了引發(fā)人體免疫系統(tǒng)攻擊的豬基因，并添加了幫助人體接受器官的人類基因。最后的修改旨在防止心臟對生長激素作出反應，確保來自動物的器官保持與人類大小。移植醫(yī)生們希望，這一手術(shù)的成功將為更多人提供動物器官。不過，哥倫比亞大學免疫學家梅根賽克斯說：「要達到這一點還有很長的路要走?！?nbsp;眼下，不少生物公司正在用不同的基因修飾來設計用于器官移植的豬，盡管有些沒有像United Therapeutics那樣擁有醫(yī)療級設施。位于美國馬薩諸塞州劍橋市的eGenesis，正在制造不能傳播存在于所有豬基因組中的逆轉(zhuǎn)錄病毒的豬。這家公司為了敲除豬體內(nèi)那些可能導致人類產(chǎn)生疾病或者器官發(fā)生排斥反應的基因，使用基因剪刀工具CRISPR-Cas9將豬體內(nèi)的器官移植到人體內(nèi)，推動異種器官移植臨床應用。新西蘭奧克蘭的NZeno正在培育小型豬，這些豬的腎臟在沒有生長激素修飾的情況下保持人類大小。NZeno的創(chuàng)始人是Paul Tan，她在開發(fā)用于糖尿病和帕金森病的豬細胞方面擁有豐富的經(jīng)驗。新西蘭衛(wèi)生當局（Medsafe）已批準將豬細胞移植用于人體臨床研究。Paul覺得，現(xiàn)在還有更多的機構(gòu)正在對豬進行基因改造以進行移植，但尚未披露具體的商業(yè)信息。盡管，他們承認這些基因改造價格昂貴，但United Therapeutics等公司拒絕透露每頭豬的生產(chǎn)成本。不過，隨著越來越多的公司參與進來，科學家們預計未來成本會下降。參考資料：
https://www.nature.com/articles/d41586-022-00111-9
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