結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，占胃腸道腫瘤的第三位。好發(fā)于左側(cè)結(jié)腸，最多見于直腸及直腸與乙狀結(jié)腸交界處，亦有發(fā)生于右側(cè)結(jié)腸者。二者的治療方案、治療敏感性不完全相同。
2016年6月5日的ASCO口頭報(bào)告加利福尼亞大學(xué)Alan P. Venook教授等人進(jìn)行的CALGB80405研究的回顧性研究結(jié)果，關(guān)于不同解剖部位與轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌生存率的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)病灶的解剖部位不僅與藥物治療效果有關(guān)，亦與預(yù)后有聯(lián)系，原發(fā)于右側(cè)結(jié)腸(盲腸和升結(jié)腸)者預(yù)后較原發(fā)于左側(cè)結(jié)腸(脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸)者差。腫瘤原發(fā)部位在左半結(jié)腸的 mCRC 比原發(fā)在右半結(jié)腸患者生存期顯著延長。原發(fā)于左半結(jié)腸者西妥昔單抗比貝伐珠單抗更優(yōu)生存獲益(36 個(gè)月 比 31.4 個(gè)月)，原發(fā)于右半結(jié)腸者，貝伐珠單抗優(yōu)于西妥昔單抗(24.2 個(gè)月 比 16.7 個(gè)月)。
大量臨床、基礎(chǔ)研究表明近端和遠(yuǎn)端的結(jié)直腸癌致癌的信號通路不同。原發(fā)于右側(cè)結(jié)腸者更傾向于膨脹性生長，有高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、CpG甲基化和BRAF突變；相比之下，原發(fā)于左側(cè)結(jié)腸者則更傾向于浸潤生長，存在染色體不穩(wěn)定和非整倍體現(xiàn)象。
除手術(shù)切除外，化療藥物聯(lián)合應(yīng)用靶向藥也是結(jié)直腸癌治療的重要組成部分。CALGB/SWOG 80405 (Alliance)關(guān)于KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物研究結(jié)果在2014年的ASCO年會(huì)上就已報(bào)道過，使用貝伐單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療，即FOLFOX(甲酰四氫葉酸/氟尿嘧啶/奧沙利鉑)或FOLFIRI(甲酰四氫葉酸/氟尿嘧啶/伊立替康)，疾病整體生存率和無進(jìn)展生存率都沒有顯著差異。但是，研究者在一個(gè)小的系列研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)結(jié)直腸癌原發(fā)病灶在右半結(jié)腸時(shí)，西妥昔單抗不能發(fā)揮治療作用。
CALGB/SWOG80405 III期臨床研究數(shù)據(jù)，納入了293例右半結(jié)腸癌患者、732例左半結(jié)腸癌患者，上述患者KRAS基因均為野生型。研究結(jié)果顯示，原發(fā)于左半結(jié)腸癌中，西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存獲益(36月 vs. 31.4月)，而原發(fā)于右半結(jié)腸癌中，貝伐珠單抗較西妥昔單抗顯示出了更好的生存獲益(24.2月 vs. 16.7月)，該研究首次在兩種分子靶向治療的頭對頭研究中發(fā)現(xiàn)這種重要臨床現(xiàn)象，即KRAS野生型左、右半結(jié)腸癌患者選擇西妥昔單抗或貝伐珠單抗存在預(yù)后差異。
于是，研究者對數(shù)據(jù)重新分析，結(jié)果顯示對于原發(fā)于左半結(jié)腸的轉(zhuǎn)移性大腸癌生存時(shí)間較長、西妥昔單抗治療有效率較高;而對于原發(fā)于右半結(jié)腸的轉(zhuǎn)移性大腸癌生存時(shí)間較短、貝伐單抗治療有效率較高。
但是上述現(xiàn)象僅發(fā)生于KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，對于KRAS突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，解剖位置則與生存率、藥物治療有效率無關(guān)。
Dana-Farber癌癥研究所的Deborah Schrag對結(jié)直腸癌患者做了前瞻性隊(duì)列研究，138,059原發(fā)于右側(cè)結(jié)腸，97,311例原發(fā)于左側(cè)結(jié)腸，分析結(jié)果顯示原發(fā)于右側(cè)結(jié)腸的腫瘤預(yù)后更差，死亡可能性較左側(cè)高25%，再次印證了解剖部位與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)。
對KRAS野生型結(jié)腸癌是否真的應(yīng)該根據(jù)左右半結(jié)腸的解剖學(xué)分類進(jìn)行分子靶向藥物治療的選擇呢?首先，眾所周知，貝伐珠單抗作用于腫瘤周圍環(huán)境而非腫瘤增殖信號傳導(dǎo)通路，而左右半結(jié)腸的差異在本質(zhì)上還是表現(xiàn)為分子水平的差異，因此，理論上貝伐珠單抗的治療受到左右半結(jié)腸因素影響較小。 CALGB/SWOG80405研究中，貝伐珠單抗治療左右半結(jié)腸癌的OS為31.4月 vs 24.2月，其差異遠(yuǎn)小于西妥昔單抗在左右半結(jié)腸癌的OS差異，其差異原因更像是左右半結(jié)腸癌自然預(yù)后的差值;而作為針對結(jié)腸癌信號傳導(dǎo)通路關(guān)鍵因子的單抗，西妥昔單抗在左右半結(jié)腸癌的明顯OS差異很顯然受到了左右半結(jié)腸不同分子表達(dá)特征的影響，因此，如果說左右半結(jié)腸癌治療中存在藥物選擇，那么選擇更多體現(xiàn)在在于西妥昔單抗，而似乎不是貝伐珠單抗。 西妥昔單抗對于左半結(jié)腸癌患者，在眾多臨床中OS一致性的超過了3年，獲益明顯，是左半結(jié)直腸癌患者的優(yōu)選的結(jié)論不難得出。而做出西妥昔單抗不適合用于治療右半結(jié)腸癌的結(jié)論還缺乏足夠證據(jù)。首先，CALGB/SWOG80405研究本次報(bào)道的人群均是KRAS野生型，而非全RAS野生型，這在相當(dāng)程度上稀釋了西妥昔單抗在全RAS野生型的治療獲益;其次，包括RAS/RAF下游信號通路的激活如PI3K等均有可能會(huì)導(dǎo)致抗EGFR治療RAS野生型患者療效不佳，少數(shù)存在RAS擴(kuò)增的RAS野生型患者同樣顯示抗EGFR單抗耐藥，因此，在突變事件發(fā)生更多的右半結(jié)腸，進(jìn)行更深入的分子檢測，可能有助于篩選出右半結(jié)腸癌抗EGFR單抗真正治療獲益的患者人群。
左、右半結(jié)腸癌的界定
結(jié)腸可以分為“遠(yuǎn)端(左半)結(jié)腸”和“近端(右半)結(jié)腸”，通常右半結(jié)腸是指盲腸、升結(jié)腸;左半結(jié)腸則包括脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸。早在1990年，美國密歇根大學(xué)Bufill等從分子遺傳學(xué)角度證實(shí)了左、右半結(jié)腸癌的差異，首次提出左右半結(jié)腸癌是兩種截然不同的腫瘤。事實(shí)上，左、右半結(jié)腸的胚胎來源和解剖結(jié)構(gòu)均有所不同：右半結(jié)腸發(fā)生于胚胎的中原腸，左半結(jié)腸發(fā)生于胚胎后原腸;右半結(jié)腸由腸系膜上動(dòng)脈供血，靜脈血經(jīng)腸系膜上靜脈主要回流入右半肝，左半結(jié)腸由腸系膜下動(dòng)脈供血，靜脈血經(jīng)由腸系膜下靜脈進(jìn)入脾靜脈，再經(jīng)門靜脈左支到左半肝。
左、右半結(jié)腸癌的流行病學(xué)及癥狀學(xué)差異
現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，左半結(jié)腸癌較右半結(jié)腸癌高發(fā)，然而前者發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢而后者呈上升趨勢。美國醫(yī)療保險(xiǎn)監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果顯示：近30年右半結(jié)腸發(fā)病率總體上升25.26%。右半結(jié)腸癌多見于女性，并呈現(xiàn)出顯著的種族特異性;左半結(jié)腸癌則多見于男性，二者在癥狀上也存在差異(圖1)。此外，左半結(jié)腸癌更容易發(fā)生同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(7.1% vs 11.6%)，且往往轉(zhuǎn)移至左半肝，而右半結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)易轉(zhuǎn)移至右半肝。
圖1 左、右半結(jié)腸癌的癥狀學(xué)差異
左、右半結(jié)腸癌的分子學(xué)特征
分子生物學(xué)的發(fā)展提示結(jié)腸癌變的基因通路主要是CIN(Chromosomal Instability)途徑與MSI途徑(Microsatellite Instability)。CIN途徑包括致癌基因的激活以及抑癌基因的失活。MSI途徑主要涉及錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1/MSH2的突變或啟動(dòng)子甲基化、生長調(diào)節(jié)相關(guān)基因的突變。這兩種基因突變通路與結(jié)腸腫瘤發(fā)生的部位明顯相關(guān)。目前的研究結(jié)論顯示，左半結(jié)腸癌與抑癌基因(例如APC、P53、SMAD4)的失活，KRAS基因突變以及CpG島甲基化表型(CIMP+)相關(guān);而右半結(jié)腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、MLH1基因的甲基化失活、MSI陽性表達(dá)相關(guān)(圖2)?；蚍肿油返牟煌瑥亩鴮?dǎo)致了左右半結(jié)直腸癌在癥狀，預(yù)后上的不同。
圖2 左、右半結(jié)腸癌的分子學(xué)特征
解剖部位為何會(huì)影響疾病預(yù)后?
原發(fā)病灶的解剖部位影響疾病的預(yù)后，原因可能是原發(fā)于右側(cè)結(jié)腸的大腸癌因?yàn)榕R床癥狀不典型而易被忽略，所以確診、治療時(shí)間即“前置期”相對后延，從而導(dǎo)致預(yù)后更差。
胚胎時(shí)期，右側(cè)結(jié)腸源于中腸，而左側(cè)結(jié)腸源于后腸，原始發(fā)育的不同可能也會(huì)導(dǎo)致生后疾病預(yù)后的差異。
此外，前置期偏倚、環(huán)境因素、流行病學(xué)因素可能也與預(yù)后相關(guān)。例如，右側(cè)結(jié)腸的梭桿菌較多，可能是導(dǎo)致右側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后差的原因之一。另外，RAS、BRAF突變都可能與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)。
左、右半結(jié)腸癌的預(yù)后
臨床醫(yī)生最關(guān)注的問題無疑是左、右半結(jié)腸癌在臨床特征和治療策略上有何不同。2008年一項(xiàng)來自SEER數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性生存分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：右半結(jié)腸癌比左半結(jié)腸癌平均生存時(shí)間更短( 78 vs 89個(gè)月，p<0.001)，死亡率增加約5%[風(fēng)險(xiǎn)比(hr)：1.04]。>
2010年來自德國的一項(xiàng)研究顯示：左半結(jié)腸癌術(shù)后5年生存率高于右半結(jié)腸癌(71% vs 67%，p<0.01)。2011年另一項(xiàng)來自seer數(shù)據(jù)庫研究卻顯示：在ⅲ期患者中右半結(jié)腸癌死亡率高于左半結(jié)腸癌(hr><0.01)。>
總體而言，與右半結(jié)腸癌相比，左半結(jié)腸癌(尤其是晚期)生存期長、預(yù)后更好。因此，臨床上左半的患者應(yīng)該給予積極的治療，而右半患者預(yù)后較差，治療時(shí)需謹(jǐn)慎。
腫瘤部位對治療療效的影響
基于左右半結(jié)直腸癌的不同，越來越多的研究開始深入觀察治療，尤其是靶向治療在不同原發(fā)腫瘤部位的療效的差異，以求能夠給臨床一些啟示。
2014年發(fā)表于《J Cancer Res Clin Oncol》的AIO KRK-0104試驗(yàn)比較了應(yīng)用西妥昔單抗、卡培他濱和伊立替康方案或西妥昔單抗、卡培他濱和奧沙利鉑方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效。該試驗(yàn)分析了原發(fā)腫瘤部位對患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤位于左側(cè)的患者總生存期(OS)(p=0.016， HR=0.63)和無進(jìn)展生存期(PFS)(p=0.02，HR=0.67)明顯比右側(cè)長。研究人員指出：原發(fā)腫瘤部位和KRAS密碼子12/13突變狀態(tài)與應(yīng)用西妥昔單抗一線化療方案的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有關(guān)聯(lián)。原發(fā)腫瘤位于左側(cè)可能是對西妥昔單抗治療非常敏感的一種預(yù)測因子，在CO.17等其他研究中也觀察到了類似的現(xiàn)象。
而另外一個(gè)靶向藥物貝伐珠單抗也存在類似現(xiàn)象，AVF2107研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗在右半結(jié)腸癌的OS顯著要比左半結(jié)腸癌的患者差(15.9 vs. 24.2個(gè)月 p<0.001)，而在貝伐珠單抗另一項(xiàng)重要臨床研究no.16966研究中發(fā)現(xiàn)同一現(xiàn)象：接受化療+貝伐珠單抗治療左半結(jié)直腸患者的os為24.7個(gè)月，右半結(jié)腸癌為20.6個(gè)月，p=0.04。相較于右半，原發(fā)腫瘤位于左側(cè)的患者對貝伐珠單抗的治療同樣更為敏感。>
和CALGB80405研究的結(jié)果類似，F(xiàn)IRE-3研究是首個(gè)“頭對頭”比較西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案一線治療KRAS野生型mCRC患者療效的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究，其主要研究結(jié)果顯示，與貝伐珠單抗+FOLFIRI相比，西妥昔單抗+FOLFIRI可使中位OS期延長8.1個(gè)月，使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降。 后續(xù)FIRE-3試驗(yàn)亞組分析結(jié)果顯示：RAS野生型的mCRC接受一線FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗對比貝伐珠單抗治療，西妥昔單抗組無論在PFS還是OS，左半結(jié)腸癌均較右半結(jié)腸癌明顯延長，左半結(jié)腸癌的OS更是高達(dá)38.7個(gè)月，比貝伐珠單抗延長10.7個(gè)月，獲益顯著。
2016年最新發(fā)表的一項(xiàng)在亞洲人群中開展的研究供納入121例(2007年-2013年)KRAS野生型mCRC患者，以標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合靶向藥物西妥昔單抗或貝伐珠單抗作為一線治療方案。研究結(jié)果顯示，與右半結(jié)腸癌患者相比，西妥昔單抗治療組中左半結(jié)腸癌患者的ORR(70.1% vs 33.3%, P = 0.024)、PFS(15.0 vs 5.3個(gè)月, P< 0.001)和os="" (35.8="" vs="" 14.4="" 個(gè)月,p="0.031)顯著延長(圖3)，腫瘤原發(fā)部位是PFS的獨(dú)立預(yù)測因子(HR：0.240)。貝伐珠單抗治療組中左、右半結(jié)腸癌患者的預(yù)后則沒有顯著差異。該研究結(jié)論指出：腫瘤原發(fā)部位在左半結(jié)腸的mCRC患者可以從標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合西妥昔單抗一線治療中獲益。">
圖3 西妥昔單抗治療組中左半結(jié)腸癌患者的PFS和OS 顯著延長
腫瘤部位是否改變臨床治療決策?
眾所周知，目前指南推薦根據(jù)不同的治療目標(biāo)，基于分子分型狀態(tài)(RAS基因)來，分子分型(RAS基因)狀態(tài)制定患者的治療策略。為了實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療及最大化患者的生存期，面對新的臨床證據(jù)，我們需要開始思考腫瘤的原發(fā)部位是否成為影響臨床決策的重要因素之一。
以上眾多研究結(jié)果都提示我們，化療聯(lián)合EGFR靶向藥物西妥昔單抗能夠使RAS野生型轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌患者的OS超過3年，明顯優(yōu)于單純化療和貝伐珠單抗，相當(dāng)于在聯(lián)同RAS基因，在不同的維度下篩選了病人，使得接受西妥昔單抗治療的病人更加的精準(zhǔn)，獲益也更加明顯，符合精準(zhǔn)治療的理念。
而對于右半結(jié)腸，由于其內(nèi)在分子突變事件較多，且粘液腺癌，BRAF突變比例較高，似乎接受靶向治療的療效均不如左半，需要更多的研究來指導(dǎo)我們?nèi)绾尉珳?zhǔn)的對這些患者進(jìn)行篩選和分層，以最大化患者的獲益。
左右半結(jié)直腸癌無論分子層面，臨床表現(xiàn)，預(yù)后及對靶向藥物的敏感程度都有顯著差別，將成為影響臨床醫(yī)生判斷預(yù)后及治療決策時(shí)的重要影響因素，未來隨著研究結(jié)果的不斷累積，腫瘤原發(fā)部位的對腸癌靶向治療的指導(dǎo)意義必將愈加清晰，有望在腫瘤“精準(zhǔn)醫(yī)療”的發(fā)展征途上再立新功。
對臨床的指導(dǎo)意義
西妥昔單抗和貝伐單抗是結(jié)直腸癌靶向治療一線用藥，原發(fā)病灶部位不同，兩種藥的藥效亦不相同。這一點(diǎn)對于臨床有一定的指導(dǎo)意義。對此，Venook 表示：“研究結(jié)果告訴我們，對于原發(fā)于右側(cè)結(jié)腸的腫瘤，不應(yīng)當(dāng)使用西妥昔單抗等表皮生長因子受體抑制劑，無論KRAS是野生型還是突變型，其治療都應(yīng)為貝伐單抗聯(lián)合化療?！?
聯(lián)系客服
