“超級細(xì)菌”通常指對常用的抗菌藥物耐藥、可伴有較強(qiáng)毒力的一類或一組細(xì)菌。臨床常見的“超級細(xì)菌”包括：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）、泛耐藥鮑曼不動桿菌、多重耐藥銅綠假單胞菌等。2009 年，新型金屬酶新德里金屬 - 內(nèi)酰胺酶 1（NDM-1）的出現(xiàn)引起廣泛關(guān)注，攜帶 NDM-1 的腸桿菌科細(xì)菌存在顯著的多重耐藥性，也被稱為“超級細(xì)菌”。因此，“超級細(xì)菌”可以理解為多重耐藥（multidrugrcsistance，MDR）甚至泛耐藥（pan-drug resistance，PDR）的并需要臨床高度關(guān)注的病原菌，并非嚴(yán)格的科學(xué)概念。關(guān)于 MDR 和 PDR 的定義日前也存在較多分歧。對于不動桿菌和綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌，若對頭孢菌素、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷、- 內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑等五類藥物中至少三種耐藥者，即謂之 MDR; 對上述藥物均耐藥，但不包括多黏菌素和替加環(huán)素則屬于 PDR。
1 MRSA：一線的多重耐藥菌
金黃色葡萄球菌極強(qiáng)的基因適應(yīng)能力，使其迅速進(jìn)化為臨床的一線多重耐藥菌。RIRSA 是青霉素結(jié)合蛋白改變并對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌，其對所有的 - 內(nèi)酰胺類耐藥常僅對糖肽類敏感，臨床危害性極大。目前，MRSA 臨床分離率居高不下：2010 年中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）顯示：我國臨床分離的金黃色葡萄球菌中 MRSA 超過 50%。部分 MRSA 還對糖肽類低水平耐藥．即萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA），其機(jī)制可能與細(xì)胞壁增厚有關(guān)。VISA 臨床實(shí)驗室檢測困難，但卻導(dǎo)致糖肽類藥物治療失敗。2008 年萬古霉素敏感性折點(diǎn) MIC 由 4mg/L 下調(diào)至 2mg/L，并推薦進(jìn)行 VISA 的檢測。近來，耐萬古霉素的 MRSA 菌株（VRSA）已經(jīng)出現(xiàn)，其耐藥機(jī)制為獲得了 VanA 基因簇。VRSA 對包括萬古霉素在內(nèi)的多種藥物耐藥，有幸的是，僅美國部分地區(qū)有少數(shù) VRSA 菌株報道。
社區(qū)獲得的 MRSA（CA-MRSA）感染是另一個，值得關(guān)注的現(xiàn)象。USA300 是美國社區(qū)相關(guān)性 MRSA 的典型代表。其感染的臨床表現(xiàn)以皮膚癤病最常見，其次是膿腫和蜂窩織炎、敗血癥、壞死性肺炎、中毒休克綜合征等。這類 MRSA 通常財克林霉素、氟喹諾酮、磺胺類、四環(huán)素、利福平和糖肽類抗生素敏感。但是由于其存在 Panton-Valentine 殺白細(xì)胞素等毒素，其病死率可能更高?？梢姡琈RSA 已經(jīng)成為最為嚴(yán)峻的治療挑戰(zhàn)之一。
醫(yī)院內(nèi)感染的 MRSA 通常為多重耐藥（氨基甙類、磺胺類、利福平等），萬古霉素一直是公認(rèn)的首選治療藥物，但是我們應(yīng)該警惕 VISA 導(dǎo)致治療失敗。由于金黃色葡萄球菌易產(chǎn)生針對替考拉寧耐藥變異株，一般不作為治療 MRSA 的首選藥物。一般來說 CA-VIRSA 對于非 - 內(nèi)酰胺類抗生素通常敏感。臨床可以選擇克林霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、多西環(huán)素等。IDSA 指南推薦萬古霉素、利奈唑胺應(yīng)用于醫(yī)院或社區(qū) MRSA 肺炎的治療。此外，人們對一些新藥也充滿期待，如鏈陽菌素、達(dá)托霉素、替加環(huán)素、奧利萬星等。雖然如此，目前尚未發(fā)現(xiàn)比萬古霉素好的新型藥物；奎奴普丁 / 達(dá)福普丁和利奈唑胺也出現(xiàn)了交叉耐藥現(xiàn)象；已出現(xiàn)達(dá)托霉素治療 MRSA 和腸球菌感染失敗的報道。
2 VRE：不斷增加的全球性難題
腸球菌屬細(xì)菌為兼性厭氧革蘭陽性球菌，屬人類腸道正常菌群，但是以糞腸球菌、屎腸球菌為代表的腸球菌常會導(dǎo)致血流、腹腔、尿路等機(jī)會性感染。世界范圍內(nèi)，屎腸球菌耐藥情況更為嚴(yán)重：美國重癥監(jiān)護(hù)室分離的腸球菌 90% 為屎腸球菌，且絕大多數(shù)對萬古霉素耐藥（VRE）。一些菌株對新上市的抗菌藥物也耐藥，對 VRF 心內(nèi)膜炎尚無確定的治療方法，F(xiàn)DA 沒有批準(zhǔn)任何一種對 VRE 心內(nèi)膜炎的適應(yīng)證。
腸球菌是醫(yī)院內(nèi)尿路感染、創(chuàng)傷感染及菌血癥致病菌主要致病菌。但腸球菌肺炎少見，以吸入及血行播散致病居多，患者常有基礎(chǔ)疾病，肺炎也易發(fā)展為肺膿腫及膿胸，且多混合感染。通過肺組織培養(yǎng)、胸腔積液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)證實(shí)的腸球菌肺炎或肺膿腫病例較為少見。痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)腸球菌的臨床意義不明確。
糞腸球菌常對氨芐西林耐藥，應(yīng)選用含 - 內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物（氨芐西林 / 舒巴坦、阿莫西林 / 克拉維酸等）與氨基糖苷類藥聯(lián)合用藥，必要時可用萬古霉素或替考拉寧。對于 VRE，利奈唑胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素等，體外均顯示較好的活性。屎腸球菌通常對氨芐西林、環(huán)丙沙星、紅霉素、利福平高度耐藥；對磷霉素、氯霉素、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺較為敏感，若對萬古霉素耐藥，可選用利奈唑胺、奎奴普丁 / 達(dá)福普丁等治療。達(dá)托霉素聯(lián)合替加環(huán)素可以用于治療萬古霉素耐藥 VRE 心內(nèi)膜炎。但是，已有研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素血藥濃度低，可能不適合于腸球菌菌血癥的治療；新頭孢菌素類（ceftobiprole、ceftaroline）對氨芐西林耐藥的屎腸球菌無臨床作用，值得醫(yī)學(xué)界關(guān)注。
3 PDR-AB：抗感染治療領(lǐng)域的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)
鮑曼不動桿菌具有極強(qiáng)的基因互換能力，是“天然可轉(zhuǎn)化”細(xì)菌。研究發(fā)現(xiàn)：鮑曼不動桿菌缺乏 mutS 基因，基因錯配修復(fù)系統(tǒng)不完善使其易產(chǎn)生基因突變；基因組攜帶的 comFECB 基因和 cornQLONM 基因，可以隨時整合有助丁其進(jìn)化的 DNA 片段；最近從一株多耐藥的不動桿菌上發(fā)現(xiàn)了 AbaR 型的耐藥基因島，進(jìn)一步證實(shí)了其卓越的適應(yīng)能力。該耐藥基因島含有眾多來源于假單胞菌、沙門菌及大腸桿菌的 VEB-1、ampC、OXA-10 和四環(huán)素類外排泵等的耐藥基因。
耐藥的不動桿菌已構(gòu)成感染控制領(lǐng)域的世界性挑戰(zhàn)，我國的不動桿菌耐藥性情況尤其突出。連續(xù)的 CHINET 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測顯示不動桿菌耐藥率不斷上升，對臨床常用的抗菌藥物的耐藥率于 2010 年均超過 50%。有效治療藥物正在消失，頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率由 2008 年的 14. 7% 升至 30.6%; 對米諾環(huán)素的耐藥率已達(dá) 31.4%；雖然多黏菌素仍對不動桿菌保持較高敏感性，但是其腎臟、神經(jīng)毒性嚴(yán)重地限制了其臨床應(yīng)用。
鮑曼不動桿菌感染的治療：①碳青霉烯類，目前仍是作為針對不動桿菌聯(lián)合治療藥物之一，但是其耐藥性迅速上升，值得關(guān)注。②舒巴坦，可以不可逆結(jié)合脆弱類桿菌和不動桿菌中的 PBP2，直接殺菌，抑制 OXA 型碳青霉烯酶，可以減少其對亞胺培南等的破壞?？蛇x藥物有氨芐西林 / 舒巴坦、頭孢哌酮 / 舒巴坦等。③多黏菌素類，為慢效殺菌劑，代表藥物為多黏菌素 B（50-100mg/d，分 2～3 次）；多黏菌素 E（2.5～5mg·kg-1·d-1，分 2～4 次；100 萬 U/80mg 霧化吸人，2 次 /d）。④新型四環(huán)素類藥物包括多西環(huán)素（100mg，每 12 小時 1 次）、米諾環(huán)素（100mg，每 12 小時 1 次）、替加環(huán)素（首劑 100mg 后,50mg，每 12 小時 1 次）等。另外還有其他聯(lián)合用藥方案。
4 產(chǎn) NDM-1 腸桿菌科細(xì)菌：有過之而無不及的“超級細(xì)菌”
最近，從印度新德里的 1 例住院患者尿液中分離出 1 株多重耐藥的肺炎克雷伯菌（05-506），該菌對所有 - 內(nèi)酰胺類擾菌藥物、環(huán)丙沙星耐藥，僅對黏菌素敏感。后來從這株肺炎克雷白菌的質(zhì)粒上發(fā)現(xiàn)了一類新型的金屬 - 內(nèi)酰胺酶（圖 1），其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，使細(xì)菌，獲得廣泛耐藥性。
圖 1 NDM-1 與其他金屬 - 內(nèi)酰胺酶親緣關(guān)系樹
注：NDM-1 與目前發(fā)現(xiàn)的所有金屬 - 內(nèi)酰胺酶同源性很低，最相近的 VIM 型金屬酶，其只有 32.4% 序列相同
大范圍的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，除了印度、巴基斯坦、英國等地，北美、東北亞、澳大利亞、歐洲多個國家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)產(chǎn) NDM-1 的細(xì)菌。攜帶 NDM-1 基因的細(xì)菌主要為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等腸桿菌科細(xì)菌；其易感因素包括：人住重癥監(jiān)護(hù)室、長期使用抗菌藥物、插管、機(jī)械通氣等，可以引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。
此類超級的表型篩查可以通過美羅培南或亞胺培南紙片（K-B 法）和 MIC 測定法，表型確認(rèn)可采用亞胺培南加 EDTA 進(jìn)行，進(jìn)一步的基因確證需要 PCR 擴(kuò)增及測序。
治療產(chǎn) NDM-1 細(xì)菌的抗菌藥物包括：①替加環(huán)素：對產(chǎn) NDM-1 細(xì)菌 MIC90 值為 2～8mg/L。，敏感率為 56%-67%，單用或聯(lián)合用藥對產(chǎn) NDM-1 細(xì)菌有一定療效；②多黏菌素：敏感率為 89%～100%，需要聯(lián)合用藥并注意腎臟毒性；③碳青霉烯類：產(chǎn) NDM-1 細(xì)菌對碳青霉烯類體外 MIC 值差異較大，對 MIC 值低（＜4mg/L）的菌株感染有一定療效，需聯(lián)合其他藥物；④其他藥物：如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磷霉素等，可根據(jù)藥敏用于輕、中度感染，或重度感染的聯(lián)合治療。
5 預(yù)防及展望
如何應(yīng)對“超級細(xì)菌”是臨床醫(yī)師、衛(wèi)生管理部門而臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。加強(qiáng)多重耐藥細(xì)菌的監(jiān)測、加強(qiáng)抗菌藥物合理使用管理、嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物管理規(guī)定，尤其是對糖肽類、碳青霉烯類等特殊使用類抗菌藥物進(jìn)行嚴(yán)格管理、切實(shí)加強(qiáng)醫(yī)院感染預(yù)防與控制能力、嚴(yán)格隔離確診感染或定植者。此外，強(qiáng)化衛(wèi)生行政部門、醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)和醫(yī)務(wù)人員感染控制觀念、技術(shù)的教育、培訓(xùn)，對于控制各種“超級細(xì)菌”尤其關(guān)鍵。國際聯(lián)合監(jiān)測結(jié)果也證明了某些手段的重要性。
“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)和蔓延，大大制約了臨床醫(yī)師治療感染的能力和手段，曾經(jīng)我們深深信賴的“魔力子彈”正在消失或已經(jīng)不復(fù)存在。我們似乎正在經(jīng)歷這樣一個輪回——回到了“前抗生素時代”。但是，如果沒有有效的抗菌藥物，當(dāng)今的外科手術(shù)、器官移植、腫瘤化療或治療重癥感染患者將尢法想象。“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)似乎在提醒人類：細(xì)菌才是進(jìn)化的強(qiáng)者，試圖永恒地控制或清除它們將是徒勞的。實(shí)踐證明：正是人類不合理的抗生素使用招致了“超級細(xì)菌”的反噬。值得我們反思的是，為何會不斷產(chǎn)生新的“超級細(xì)菌”，它們帶給我們的不該僅僅是恐慌，更多的應(yīng)當(dāng)足警鐘長鳴。人類與細(xì)菌的戰(zhàn)爭似乎永遠(yuǎn)不會停止，醫(yī)師、科學(xué)家、政府和制藥公司共同努力已經(jīng)刻不容緩！
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