環(huán)狀RNA（circRNAs）與疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，是一種充滿前景的生物標(biāo)記物甚至治療靶點，成為繼miRNA及長鏈非編碼RNA(LncRNA)之后又一臨床疾病研究熱點?，F(xiàn)小編對環(huán)狀RNA在臨床疾病中研究做一個小總結(jié)，分享給大家。
環(huán)狀RNA與腫瘤
環(huán)狀RNA在腫瘤領(lǐng)域的研究非常熱門，已有研究表明circRNA與白血病、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、肝癌等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。以下只以ciRS-7舉例說明。
環(huán)狀RNA通過miRNA發(fā)揮作用，其中最著名的當(dāng)屬ciRS-7分子，環(huán)狀RNA分子在可以對miRNA起到抑制、緩沖池和釋放的作用，miR-7是研究得比較充分的一種miRNA分子，miR-7可以作用于癌癥相關(guān)信號通路的一些關(guān)鍵蛋白，如表皮生長因子受體（EGFR）、胰島素受體底物I和底物II(IRSIand IRSII)、p21蛋白活化激酶I（Pak1）、活化的CDC42激酶I（Ack1），以及磷脂酰肌醇-3激酶催化亞基δ(PIK3CD)等，研究表明過表達(dá)miR-7可以顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、胃癌的增殖活性和侵襲性。
Hansen, T. B., Kjems, J., & Damgaard, C. K.(2013). Circular RNA and miR-7 in Cancer. Cancer
環(huán)狀RNA與阿茲海默病
miR-7-ciRS-7對阿茲海默病相關(guān)，泛素蛋白鏈接酶（UBE2A)是一種有自體吞噬作用的噬菌蛋白，可清除AD的淀粉酶和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性退化，但UBE2A在AD患者腦中的表達(dá)量減少，miR-7-ciRS-7在AD中存在，ciRS-7的缺乏將導(dǎo)致miR-7的上調(diào)，可能導(dǎo)致AD相關(guān)的靶點如UBE2A下調(diào)，故ciRS-7增加使得AD的相關(guān)基因表達(dá)下降。
Lukiw, W. J. (2013). Circular RNA ( circRNA) in Alzheimer ’ sdisease ( AD ). Frontiers in Genetics, 4(December).
環(huán)狀RNA與肌強(qiáng)直營養(yǎng)不良癥
肌強(qiáng)直營養(yǎng)不良（myotonic dystrophy，MD)的發(fā)生于環(huán)狀RNA (circMBL)相關(guān)，MBL可以通過調(diào)節(jié)pre-mRNA的有效性來調(diào)節(jié)mbl mRNA和circMBL的生成，而MBL的轉(zhuǎn)錄本circMbl與線性轉(zhuǎn)錄本mbl會發(fā)生轉(zhuǎn)錄競爭，MBL功能缺失將導(dǎo)致MD發(fā)生，這樣circMbl參與肌強(qiáng)制性營養(yǎng)不良的過程。
Ashwal-Fluss, R., Meyer, M., Pamudurti, N.R., Ivanov, A., Bartok, O., Hanan, M., … Kadener, S. (2014). CircRNA Biogenesiscompetes with Pre-mRNA splicing. Molecular Cell, 56(1), 55–66.
環(huán)狀RNA與糖尿病
在胰島細(xì)胞中，CDR1as高表達(dá)阻礙了miRNA-7的功能，反過來提高胰島素的水平，并能參與到cAMP和PKC信號通路中，提示CDR1as可能影響糖尿病患者的胰島素分泌和β細(xì)胞更新。
Xu, H., Guo, S., Li, W., & Yu, P.(2015). The circular RNA Cdr1as, via miR-7 and its targets, regulates insulintranscription and secretion in islet cells. Scientific Reports, 5(October2014), 12453.
環(huán)狀RNA與細(xì)胞周期
Foxo3基因編碼的環(huán)狀RNAcirc-Foxo3,與細(xì)胞周期進(jìn)程密切相關(guān)，干擾circ-Foxo3后，細(xì)胞周期和增殖能力加快，過表達(dá)circ-Foxo3后，細(xì)胞周期進(jìn)程被抑制。研究者在circ-Foxo3抑制細(xì)胞周期的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，circ-Foxo3可以結(jié)合P21和CDK2形成三元復(fù)合體，p21是周期素依賴激酶（CDKs）抑制劑，通過抑制CDKs復(fù)合物活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程。
Du, W. W., Yang, B. B. (2016). Foxo3circular RNA retards cell cycle progression via forming ternary complexes withp21 and CDK2. Nucleic Acids Research, (16)
環(huán)狀RNA與細(xì)胞衰老
circ-Foxo3在老年患者及小鼠的心肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)較高，干擾circ-Foxo3的表達(dá)可以抑制小鼠胚胎成纖維細(xì)胞的衰老。研究在抗癌藥物阿霉素誘導(dǎo)心肌病模型中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)circFoxo3，可促使阿霉素誘導(dǎo)的心肌病更嚴(yán)重。更深入的研究證明circ-Foxo3主要定位在細(xì)胞質(zhì)中，與抗衰老相關(guān)蛋白ID-1和E2F1及抗應(yīng)激蛋白FAK和HIF1a結(jié)合，抑制蛋白抗衰老功能，導(dǎo)致心肌衰老。
RNA promotes cardiac senescence bymodulating multiple factors associated with stress and senescence responses.European Heart Journal
環(huán)狀RNA與骨關(guān)節(jié)炎
關(guān)節(jié)炎（OA）是一種由于軟骨降解，骨質(zhì)增厚，骨刺形成而引起的退行性關(guān)節(jié)病。研究者首先通過circRNA芯片對OA病人和正常人進(jìn)行circRNA差異表達(dá)篩選和ceRNA網(wǎng)絡(luò)共表達(dá)分析，并進(jìn)行了qPCR驗證，選定circRNA-CER進(jìn)行后續(xù)研究。circRNA-CER可以被IL-1和TNFa誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步下游分子篩選實驗表明，circRNA-CER可以通過內(nèi)源性競爭miR-136來調(diào)控MMP13的表達(dá)，并參與到軟骨細(xì)胞ECM損傷的過程當(dāng)中。circRNA-CER可能是OA治療中的一個潛在的靶點。
MiRNA-circRNA-mRNA互作網(wǎng)絡(luò)圖
Liu, Q., Zhang, X., Hu, X., Dai, L., Fu, X.,Zhang, J., & Ao, Y. (2016). Circular RNA Related to the Chondrocyte ECMRegulates MMP13 Expression by Functioning as a MiR-136 “Sponge” in Human Cartilage Degradation. ScientificReports, 6(August 2015).
環(huán)狀RNA與神經(jīng)損傷
缺血性腦血管病尤其腦缺血后的再灌注損傷是腦血管致死的重要原因，研究在小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞HT22體外腦缺血再灌注模型中，通過circRNA芯片等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)mmu-circRNA-015947很有可能參與該疾病發(fā)展過程。
Lin S P, Ye S, Long Y,et al. Circular RNA expression alterations are involved in OGD/R-induced neuroninjury.[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2016.
環(huán)狀RNA與動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化的易感性與 INK4/ARF 基因座附近的染色體9p21.3 單核苷酸多態(tài)性相關(guān)，而 INK4/ARF 基因的表達(dá)能夠被多梳家族 PcG 所抑制。cANRIL 是 INK4/ARF 的環(huán)狀反義轉(zhuǎn)錄物，染色體 9p21.3 對動脈粥樣硬化易感性的影響主要是通過 cANRIL 對PcG 的特異性的募集所實現(xiàn)的，也就是說，cANRIL 間接的調(diào)控著動脈粥樣硬化的發(fā)生。
Burd, C. E., Jeck, W. R., Liu, Y., Sanoff,H. K., Wang, Z., & Sharpless, N. E. (2010). Expression of linear and novelcircular forms of an INK4/ARF-associated non-coding RNA correlates withatherosclerosis risk. PLoS Genetics, 6(12), 1–15.
環(huán)狀RNA與標(biāo)志物
circRNA是封閉環(huán)形結(jié)構(gòu)，耐受核酸外切酶降解，比線性mRNA更加穩(wěn)定。外泌體攜帶有蛋白、mRNA和microRNA等，可以作為疾病診斷的生物標(biāo)志物，復(fù)旦大學(xué)的研究人員首次在人血清中發(fā)現(xiàn)大量外泌體circRNA，并且發(fā)現(xiàn)這些circRNA有可能作為癌癥診斷新的生物標(biāo)志物。下圖正常人與直腸癌患者血清中外泌體circRNA比較（i）和qRT-PCR對正常人與直腸癌患者血清中circKLDHC10檢測（j），circ-KLHDC10在CRC顯著高于正常對照組。
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