血脂及其代謝
血漿中含有的脂類統(tǒng)稱為血酯，包括甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯和非酯化脂肪(nonesterified fatty acid)，亦稱游離脂肪酸(free fatty acid,簡寫FFA)。血脂在脂類的運(yùn)輸和代謝上起著重要作用。血脂只占體重的0.04%，其含量受到飲食、營養(yǎng)、疾病等因素的影響，因而是臨床上了解患者脂類代謝情況的一個(gè)重要窗口。正常人血脂含量見表1。它們是以脂蛋白的形式存在并運(yùn)輸?shù)?，脂蛋白由脂類與載脂蛋白結(jié)合而形成。脂蛋白具有微團(tuán)結(jié)構(gòu)，非極性的甘油三酯、膽固醇酯等位于核心，外周為親水性的載脂蛋白和膽固醇磷脂等的極性基因，這樣使脂蛋白具有較強(qiáng)水溶性，可在血液中運(yùn)輸(圖1)。
表１ 正常成人空腹血脂的主要成分和含量
| 脂類物質(zhì) | 含量（毫克／100毫升血漿） | 脂類物質(zhì) | 含量（毫克／100毫升血漿） |
| 脂類總重 | 400-700（500） | 膽固醇 | 105-260（200） |
| 甘油三酯 | 10-160（100） | 酯型 | 90-260（145） |
| 磷脂 | 150-250（200） | 自由型 | 40-70（55） |
| 磷脂酰膽堿 | 80-225（110） | 脂肪酸總量 | 110-485（300） |
| 磷脂酰乙醇胺 | 0-30（10） | 非酯化型化脂肪酸 | 5-20 |
| 神經(jīng)磷脂 | 10-50（30） |
注：括弧內(nèi)為平均值
圖1 血漿脂蛋白的一般結(jié)構(gòu)
一、血漿脂蛋白的分類
血液中的脂蛋白不是單一的分子形式，其脂類和蛋白質(zhì)的組成有很大的差異，因此血液中的脂蛋白存在多種形式。根據(jù)它們各自的特性采用不同的分類方法，可將它們進(jìn)行多種分類，一般采用電泳法和超速離心法進(jìn)行血漿脂蛋白的分類。
(一)電泳分類法
本法根據(jù)不同脂蛋白所帶表面電荷不同，在一定外加電場作用下，電泳遷移率不同，可將血漿脂蛋白分為四類。如以硝酸纖維素薄膜為支持物，電泳結(jié)果是：α－脂蛋白泳動(dòng)最快，相當(dāng)于α1－球蛋白的位置；前β脂蛋白次之，相當(dāng)于α2－球蛋白位置；β－脂蛋白泳動(dòng)在前－β之后，相當(dāng)于β－球蛋白的位置；乳糜微粒停留在點(diǎn)樣的位置上(見圖2)。
(二)超速離心法
本法依據(jù)不同脂蛋白中蛋白質(zhì)脂類成分所占比例不同，因而分子密度不同(甘油三酯含量多者密度低，蛋白質(zhì)含量多的分子密度高)，在一定離心力作用下，分子沉降速度或漂浮率不同，將脂蛋白分為四類，即乳糜微粒(chylomicrons)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(highdensity lipoprotein，HDL)；分別相當(dāng)于電泳分離中的乳糜微粒、前β脂蛋白、β脂蛋白和α脂蛋白。除上述幾類脂蛋白以外，還有一種中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)其密度位于VLDL與LDL之間，這是VLDL代謝的中間產(chǎn)物。HDL在代謝過程中分子中蛋白與脂類成分有變化，可將HDL再分為HDL1、HDL2與HDL3。HDL1是在高膽固醇膳食時(shí)才出現(xiàn)，HDL2為成熟的HDL，HDL3為新生的HDL，其分子中蛋白成分多。
血漿中的游離中短鏈脂肪酸可與血漿白蛋白結(jié)合而被運(yùn)輸，稱之為脂酸白蛋白。由于脂類染色時(shí)脂肪酸不著色，所以不易觀察，實(shí)際上它的位置與白蛋白相當(dāng)。
二、血漿脂蛋白的組成
(一)脂蛋白中脂類的組成特點(diǎn)：
除脂酸白蛋白外，各類脂蛋白均含有甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯。但組成比例有很大差異，其中甘油三酯在乳糜微粒中含量為最高，達(dá)其化學(xué)組成的90%左右。磷脂含量以HDL為最高，達(dá)40%以上。膽固醇及其酯以LDL中最多，幾乎占其含量50%。VLDL中以甘油三酯含量為最多，達(dá)60%(見表2)。
表2 血漿脂蛋白的組成
組成 | |||||||||||||
| 分類 | 密度 | 顆粒直徑 | S1 | 電泳 | 蛋白質(zhì) | 總脂 | 占總脂的% | 合成 | 功能 | ||||
| (mm) | 位置 | 甘油 | 膽固 | 游離 | 部位 | ||||||||
| % | % | 磷脂 | 膽固醇 | ||||||||||
| 三酯 | 醇 酯 | 脂肪酸 | |||||||||||
| CM | ＜0.95 | 90-
| ＞400 | 原點(diǎn) | 1-2 | 98-99 | 88 | 8 | 3 | 1 | 小腸粘 | 轉(zhuǎn)運(yùn)外源性情 | |
| 1000 | 膜細(xì)胞 | 甘油三酯 | |||||||||||
| VLDL | 0.95- | 30- | 20- | α2球 | 7-10 | 90-93 | 56 | 20 | 15 | 8 | 1 | 肝細(xì)胞 | 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性 |
| 前β脂蛋白 | 1.006 | 90 | 400 | 蛋白 | 甘油三酯 | ||||||||
| LDL | 1.006- | 20-25 | 2-20 | β球 | 21 | 79 | 13 | 28 | 48 | 10 | 1 | 血漿 | 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性 |
| β脂蛋白 | 1.063 | 蛋白 | 膽固醇 | ||||||||||
| HDL | 1.063- | 12-20 | 沉降 | α1球 | 33 | 67 | 16 | 43 | 61 | 10 | 4 | 肝腸 | 轉(zhuǎn)運(yùn)外源 |
| α脂蛋白 | 1.125 | 蛋白 | 血漿 | 性膽固醇 | |||||||||
| HDL2 | 1.125 | 7.5-10 | 沉降 | α1球 | 57 | 43 | 13 | 46 | 29 | 6 | 6 | 肝腸 | 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性 |
| HDL3 | 1.120 | 蛋白 | 血漿 | 膽固醇 | |||||||||
(二)載脂蛋白(apoprotein,apo)
脂蛋白中與脂類結(jié)合的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白，載脂蛋白在肝臟和小腸粘膜細(xì)胞中合成。目前已發(fā)現(xiàn)了十幾種載脂蛋白，結(jié)構(gòu)與功能研究比較清楚的有apoA、apoB、apoC、apoD與apoE五類。每一類脂蛋白又可分為不同的亞類，如apoB分為B100和B48；apoC分為CⅠ、CⅡ、CⅢ等。載脂蛋白在分子結(jié)構(gòu)上具有一定特點(diǎn)，往往含有較多的雙性α－螺旋結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出兩面性，分子的一側(cè)極性較高可與水溶劑及磷脂或膽固醇極性區(qū)結(jié)合，構(gòu)成脂蛋白的親水面，分子的另一側(cè)極性較低可與非極性的脂類結(jié)合，構(gòu)成脂蛋白的疏水核心區(qū)。
載脂蛋白的主要功能是穩(wěn)定血漿脂蛋白結(jié)構(gòu)，作為脂類的運(yùn)輸載體。除此以外有些脂蛋白還可作為酶的激活劑：如apoAI激活卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(lecithincholesterol transferase.LCAT),apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase,LPL)。有些脂蛋白也可作為細(xì)胞膜受體的配體：如apo B－48，apoE參與肝細(xì)胞對CM的識別，apoB-100可被各種組織細(xì)胞表面LDL受體所識別等(見表3)。
表3 血漿脂蛋白的載脂蛋白
| 載脂蛋白 | 脂蛋折 | 氨基酸數(shù) | 分子量 | 來源 | 功能 | 含量 |
| AⅠ | HDL，CM | 243 | 28.300 | 肝、腸 | 激活LCAT；HDL受體配基 | 121.8±13.7* |
| AⅡ | HDL，CM | 77 | 17.500 | 肝、腸 | 穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu)？抑制LCAT？ | 33.0±5.0* |
| AⅣ | CM，HDL | 371 | 46.000 | 腸 | 功能不清（促進(jìn)CM合成？） | 17±2△ |
| B-100 | LDL，VLDL，IDL | 4536 | 512,723 | 肝 | LDL受體配基（識別LDL受體） | 87.3±143* |
| B-48 | CM，CM殘粒 | 265 000 | 腸 | 促進(jìn)CM合成 | 5△ | |
| CⅠ | VLDL，HDL，CM | 57 | 6,500 | 肝 | 激活LCAT？ | 7.8±2.4* |
| CⅡ | VLDL，HDL，CM | 79 | 8,800 | 肝 | 激活肝外LPL | 5.0±1.8* |
| CⅢ | VLDL，HDL，CM | 79 | 8,900 | 肝 | 抑制LPL，抑制肝apoE受體 | 11.8±3.6* |
| D | HDL | 22,100 | 肝？ | 功能不清（轉(zhuǎn)達(dá)運(yùn)膽固醇酯？ | 10±4△ | |
| VLDL，HDL，CM | LDL受體配基，肝CM殘受體） | |||||
| E | CM殘粒 | 299 | 34,000 | 肝 | （apoE受體）配基 | 3.5±1.2* |
*華西醫(yī)科大學(xué)生化教研室對625例成都地區(qū)正常成人測定的結(jié)果。△國外報(bào)導(dǎo)參考值。
LCAT：卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶 LPL：脂蛋白脂肪酶
(三)脂蛋白的代謝
1.乳糜微粒(CM)
乳糜微粒是在小腸粘膜細(xì)胞中生成的，食物中的脂類在細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上經(jīng)再酯化后與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的載脂蛋白構(gòu)成新生的(nascent)乳糜微粒(包括甘油三酯、膽固醇酯和磷脂以及poB48)，經(jīng)高爾基復(fù)合體分泌到細(xì)胞外，進(jìn)入淋巴循環(huán)最終進(jìn)入血液。
新生乳糜微粒入血后，接受來自HDL的apoC和apoE，同時(shí)失去部分apoA，被修飾成為成熟的乳糜微粒。成熟分子上的apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(LPL)催化乳糜微粒中甘油三酯水解為甘油和脂肪。此酶存在于脂肪組織、心和肌肉組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外表面上。脂肪酸可被上述組織攝取而利用，甘油可進(jìn)入肝臟用于糖異生。通過LPL的作用，乳糜微粒中的甘油三酯大部分被水解利用，同時(shí)apoA、apoC、膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)移到HDL上，CM逐漸變小，成為以含膽固醇酯為主的乳糜微粒殘余顆粒(remnant)。肝細(xì)胞膜上的apoE受體可識別CM殘余顆粒，將其吞噬入肝細(xì)胞，與細(xì)胞溶酶體融合，載脂蛋白被水解為氨基酸，膽固醇酯分解為膽固醇和脂肪酸，進(jìn)而可被肝臟利用或分解，完成最終代謝(圖3)。
圖3 乳糜微粒(CM)的代謝過程
TG：甘油三酯；pL：磷脂；Ch：膽固醇；ChE：膽固醇酯；ApO：載脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白。
由此可見，CM代謝的主要功能就是將外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)至脂肪、心和肌肉等肝外組織而利用，同時(shí)將食物中外源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。
2.極低密度脂蛋白(VLDL)
VLDL主要在肝臟內(nèi)生成，VLDL主要成分是肝細(xì)胞利用糖和脂肪酸(來自脂動(dòng)員或乳糜微粒殘余顆粒)自身合成的甘油三酯，與肝細(xì)胞合成的載脂蛋白apoB100、apoAI和apoE等加上少量磷脂和膽固醇及其酯。小腸粘膜細(xì)胞也能生成少量VLDL。
VLDL分泌入血后，也接受來自HDL的apoC和apoE：apoCⅡ激活LPL，催化甘油三酯水解，產(chǎn)物被肝外組織利用。同時(shí)VLDL與HDL之間進(jìn)行物質(zhì)交換，一方面是將apoC和apoE等在兩者之間轉(zhuǎn)移，另一方面是在膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein)協(xié)助下，將VLDL的磷脂、膽固醇等轉(zhuǎn)移至HDL，將HDL的膽固醇酯轉(zhuǎn)至VLDL，這樣VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g密度脂蛋白(IDL)。IDL有兩條去路：一是可通過肝細(xì)胞膜上的apoE受體而被吞噬利用，另外還可進(jìn)一步入被水解生成LDL(圖4)。
圖4 極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝過程
IDL：中間密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；
由此可見，VLDL是體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯的主要方式。
3.低密度脂蛋白(LDL)
圖5 細(xì)胞對LDL的攝取和降解
LDL由VLDL轉(zhuǎn)變而來，LDL中主要脂類是膽固醇及其酯，載脂蛋白為apoB100。
LDL在血中可被肝及肝外組織細(xì)胞表面存在的apoB100受體識別，通過此受體介導(dǎo)，吞入細(xì)胞內(nèi)，與溶酶體融合，膽固醇酯水解為膽固醇及脂肪酸。這種膽固醇除可參與細(xì)胞生物膜的生成之外，還對細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用：①通過抑制HMGCoA還原酶(HMGCoA reductase)活性，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成；②激活脂酰CoA膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(acyl CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT)使膽固醇生成膽固醇酯而貯存；③抑制LDL受體蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，減少LDL受體蛋白的合成，降低細(xì)胞對LDL的攝取(圖5)。
除上述有受體介導(dǎo)的LDL代謝途徑外，體內(nèi)內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞也可攝取LDL(多為經(jīng)過化學(xué)修飾的LDL)，此途徑生成的膽固醇不具有上述調(diào)節(jié)作用。因此過量的攝取LDL可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞空泡化。
從以上可以看出，LDL代謝的功能是將肝臟合成的內(nèi)源性膽固醇運(yùn)到肝外組織，保證組織細(xì)胞對膽固醇的需求。
4.高密度脂蛋白(HDL)
HDL在肝臟和小腸中生成。HDL中的載脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC、apoD和apoE等，脂類以磷脂為主。
HDL分泌入血后，新生的HDL為HDL3，一方面可作為載脂蛋白供體將apoC和apoE等轉(zhuǎn)移到新生的CM和VLDL上，同時(shí)在CM和VLDL代謝過程中再將載脂蛋白運(yùn)回到HDL上，不斷與CM和VLDL進(jìn)行載脂蛋白的變換。另一方面HDL可攝取血中肝外細(xì)胞釋放的游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT)催化，生成膽固醇酯。此酶在肝臟中合成，分泌入血后發(fā)揮活性，可被HDL中apoAI激活，生成的膽固醇酯一部分可轉(zhuǎn)移到VLDL。通過上述過程，HDL密度降低轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL2。HDL2最終被肝臟攝取而降解(圖6)。
圖6 HDL代謝 PC表示磷脂酰膽堿，LysoPC表示溶解性磷脂酰膽堿
由此可見，HDL的主要功能是將肝外細(xì)胞釋放的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，這樣可以防止膽固醇在血中聚積，防止動(dòng)脈粥樣硬化，血中HDL2的濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)。
四、高脂蛋白血癥
血漿脂蛋白代謝紊亂可以表現(xiàn)為高脂蛋白血癥和低脂蛋白血癥，后者較為少見，現(xiàn)只介紹高脂蛋白血癥。
高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia)亦稱高脂血癥(hyperlipidemia)，因?qū)嶋H上兩者均系血中脂蛋白合成與清除紊亂所致。這類病癥可以是遺傳性的，也可能是其他原因引起的，表現(xiàn)為血漿脂蛋白異常、血脂增高等，現(xiàn)將其六種主要類型列于表4。
表4 高脂蛋白血癥的類型
| 類型 | 脂蛋白變化 | 血脂的變化 | ||
| 主要升高的脂類 | 次要升高的脂類 | 病因 | ||
| Ⅰ | CM增高 | 甘油三酯 | 膽固酯 | LPL或apoCⅡ遺傳缺陷 |
| Ⅱa | LDL增高 | 膽固醇 | LDL受體的合成或功能的遺傳缺陷 | |
| Ⅱb | LDL VLDL增高 | 甘油三酯 | 膽固醇 | 遺傳因素影不大，主要受膳食影響 |
| Ⅲ | LDL增高 | 甘油三酯膽固醇 | apoE異常于擾了CM及VLDL殘粒的吸收 | |
| Ⅳ | VLDL增高 | 甘油三酯 | 膽固醇 | 分子缺陷不清，多由于肥胖，飲酒過量或糖尿病所致 |
| Ⅴ | CM VLDL增高 | 甘油三酯 | 膽固醇 | 實(shí)際為型Ⅰ和Ⅳ型的混合癥 |
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