環(huán)狀RNA的定義是什么？
circRNAs（Circular RNAs，環(huán)形RNA分子）是一類不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴、并以共價鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子。
環(huán)狀RNA研究的歷史？
1971年。研究者在馬鈴薯紡錘塊莖病的研究中，發(fā)現(xiàn)類病毒（Viroids）能侵染植株并導(dǎo)致死亡。與病毒不同的是，類病毒沒有蛋白質(zhì)外殼包被，基因組是單鏈、閉合、RNA分子。
1979年洛克菲勒大學(xué)的Hsu和Coca-Prados在電子顯微鏡下觀察到的真核細胞細胞質(zhì)中觀測到環(huán)狀RNA的存在。
1993年在小鼠精子決定基因Sry中發(fā)現(xiàn)環(huán)狀轉(zhuǎn)錄。
2006年在果蠅中發(fā)現(xiàn)來自于Muscleblind的未知環(huán)狀轉(zhuǎn)錄本。
2012年，Salzman通過RNA-Seq方法首次報道了~80個環(huán)狀RNA。至此借助于高通量測序技術(shù)，環(huán)狀RNA(circular RNA)驗明正身進入科研視界。大量的circRNA分子被相繼發(fā)現(xiàn)，Jeck 等在人類成纖維細胞中檢測出了高達 25000 多種的circRNA；而Memczak等通過RNA-seq 數(shù)據(jù)結(jié)合人白細胞數(shù)據(jù)庫鑒定出 1950種人類circRNA、1903種小鼠circRNA (其中81種與人類circRNA相同) 和724種線蟲circRNA。雖然circRNA大規(guī)模研究時間不長，但重量級文章陸續(xù)在NSC等期刊上發(fā)表，研究熱潮已然升起。
環(huán)狀RNA主要有哪些類型？
目前發(fā)現(xiàn)的circRNA主要來源于基因外顯子，但多項研究也表明circRNA的類型比想象的要復(fù)雜，可以來自基因組上多種基因結(jié)構(gòu)。
同一基因位置可以產(chǎn)生不同類型的環(huán)狀RNA
環(huán)狀的RNA主要特征有哪些？
(1)circRNA由特殊的可變剪切產(chǎn)生，大量存在于真核細胞的細胞質(zhì)中，但少部分內(nèi)含子來源的circRNA則存在于核酸內(nèi)，具有一定的組織、時序和疾病特異性;
(2)廣泛存在于人體細胞中，有時甚至超過它們線性異構(gòu)體的10倍之多;
(3)與傳統(tǒng)的線型RNA(linear RNA，含5＇和3＇末端)不同，circRNA分子呈封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不易被核酸外切酶RNaseR降解，比線性RNA更穩(wěn)定;
(4)具有高度保守性，部分具有快速的進化性改變;
(5)大多數(shù)來源于外顯子，少部分由內(nèi)含子直接環(huán)化形成;
(6)部分circRNA分子含miRNA應(yīng)答元件(miRNAresponse element，MRE)，可充當(dāng)競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenousRNA，ceRNA)，與miRNA結(jié)合，在細胞中起到miRNA海綿的作用，進而解除miRNA對其靶基因的抑制作用，上調(diào)靶基因的表達水平;
(7)可以翻譯成蛋白質(zhì)，但大部分是非編碼RNA。
環(huán)狀RNA的形成機制是什么？
circRNA通過非經(jīng)典剪接方式進行反向剪接形成。一種模型認為pre-RNA 的轉(zhuǎn)錄過程中由于RNA發(fā)生了部分折疊，拉近了原本非相鄰的外顯子，從而發(fā)生了外顯子跳躍( exon skipping ) ，使得被跨越的區(qū)域形成了環(huán)形RNA中間體，進一步通過套索剪接形成由外顯子構(gòu)成的環(huán)形RNA分子。另一種模型認為，位于內(nèi)含子區(qū)域的反向互補序列導(dǎo)致了內(nèi)含子區(qū)域配對介導(dǎo)反向剪接從而形成環(huán)形RNA分子。
環(huán)狀RNA的生物功能有哪些？
A、circRNA順式調(diào)控親本基因的表達。一方面，circRNA可以與RNA結(jié)合蛋白相互結(jié)合影響親本基因mRNA的表達。另一方面，環(huán)狀RNA形成過程中內(nèi)含子間競爭性互補配對可以與線性RNA之間達成一種平衡，影響mRNA的表達，甚至蛋白翻譯。
環(huán)狀RNA的3類可變環(huán)化模式
環(huán)狀RNA調(diào)控親本（parental）基因的3類模式
B、環(huán)狀RNA發(fā)揮競爭性內(nèi)源RNA——ceRNA的作用吸附microRNA
2013年，兩個研究團隊在nature雜志上發(fā)文報道，CDR1基因起源的環(huán)狀RNA（ciRS-7）可以結(jié)合吸附miR-7，從而降低miR-7的活性，間接上調(diào)miR-7相關(guān)靶基因的表達。由于環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性，在機體內(nèi)潛在對microRNA的吸附能力要強于線性的mRNA和lncRNA。
含內(nèi)含子序列的環(huán)狀RNA(ciRNA、EIciRNA)一般常駐細胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。一個典型的案例：來源于ANKRD52基因第二個內(nèi)含子區(qū)域的circRNA ci-ankrd52依賴于和該基因共同的RNA序列（橙色部分）來避免與內(nèi)含子索套脫支。ci-ankrd52主要在細胞核中積累，并促進RNAPol II對ANKRD52基因的轉(zhuǎn)錄。
C、作為疾病的生物標注物？
環(huán)狀RNA有較強的組織表達特異性，研究發(fā)現(xiàn)cANRIL 是一個從INK4A0ARF反義轉(zhuǎn)錄本，cANRIL的表達可能與INK4/ARF的轉(zhuǎn)錄和心血管硬化疾病風(fēng)險相關(guān)。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)has_circ_002059在胃癌中表達下調(diào)，是一個潛在的胃癌診斷的biomarker。黃勝林團隊對肝癌細胞外泌體circRNA測序發(fā)現(xiàn)，circRNA在外泌體中大量富集且于正常細胞相比差異很大，同時血清中腫瘤circRNAs的富集程度甚至與腫瘤的大小有關(guān)。表明環(huán)狀RNA是未來疾病診斷和治療的潛在靶點。
（原標題：帶著問題去看環(huán)狀RNA）
文 | circRNA (吉賽生物）
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