心房顫動(房顫)具有很高的致死率和致殘率，血栓栓塞并發(fā)癥是其致殘、致死的主要原因。房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險是正常人的 5～6倍，年發(fā)生率約為5%?？诜鼓幨悄壳邦A(yù)防房顫血栓栓塞并發(fā)癥最有效的方法，調(diào)整劑量的華法林可使卒中的相對危險降低64%，療效優(yōu)于單用或雙聯(lián)抗血小板治療。
目前，房顫抗凝治療的選擇主要是基于卒中危險分層(注：本刊2014年第27期“預(yù)防卒中，房顫患者如何用藥？”一文對此已有描述)。但抗凝治療不可避免會帶來出血風(fēng)險。臨床實踐中，對房顫抗凝重要性認(rèn)識不充分、擔(dān)心出血并發(fā)癥、頻繁監(jiān)測國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)等因素使得目前華法林的應(yīng)用嚴(yán)重不足。本文結(jié)合具體病例重點討論房顫抗凝治療中常見誤區(qū)及危害。患者，女，62歲，持續(xù)性房顫，合并風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣狹窄，曾因肢體動脈栓塞及腸系膜動脈栓塞前后接受了動脈溶栓、小腸切除、截肢等7次手術(shù)，曾發(fā)生過1次腦卒中。直至最近一次術(shù)前心內(nèi)科會診，才開始用華法林抗凝。該患者合并有多種卒中危險因素(腦卒中、外周動脈栓塞、女性、二尖瓣狹窄)而未積極抗凝治療，是造成多次血栓栓塞事件發(fā)生的主要原因。目前，大量臨床研究為房顫患者抗凝策略的臨床應(yīng)用提供了堅實的證據(jù)。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相對于安慰劑，調(diào)整劑量的華法林可使卒中相對風(fēng)險降低64%，抗血小板藥物阿司匹林相對安慰劑僅降低卒中風(fēng)險22%，而調(diào)整劑量的華法林相對阿司匹林卒中風(fēng)險降低38%。當(dāng)前歐美房顫治療指南均推薦卒中高危患者優(yōu)先應(yīng)用華法林或達(dá)比加群抗凝治療。臨床實踐中，房顫患者未采取抗凝治療往往是由于醫(yī)生對房顫血栓栓塞風(fēng)險認(rèn)識不足、擔(dān)憂出血并發(fā)癥，其他還包括起效慢，安全有效窗口窄需要長期監(jiān)測并調(diào)整劑量，代謝受藥物或食物影響等。患者，男，64歲，陣發(fā)性房顫，既往高血壓病史，服用華法林1年后醫(yī)生告之華法林需頻繁抽血監(jiān)測INR“太麻煩”，建議改用阿司匹林治療，近1年內(nèi)發(fā)生3次短暫腦缺血發(fā)作。該患者的卒中高危因素為高血壓，CHADS2積分和CHA2DS2-VASc積分均為1分，指南建議首選華法林抗凝治療，對于拒絕或不適合抗凝治療的患者可選擇阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。ACTIVE-W試驗表明，在降低卒中風(fēng)險方面，華法林抗凝治療優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療(可使卒中相對風(fēng)險降低40%)。ACTIVE-A試驗表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療較阿司匹林單藥治療降低卒中的相對風(fēng)險28%。但前者嚴(yán)重出血事件發(fā)生率增加，患者獲益有限。新近一項納入132 372例非瓣膜性房顫患者的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，對于卒中風(fēng)險高危者，阿司匹林治療無效但出血風(fēng)險并未降低。阿司匹林在房顫卒中預(yù)防中的地位還存在爭議。誤區(qū)3 復(fù)律前未規(guī)范抗凝患者，男，45歲，陣發(fā)性房顫，每次房顫發(fā)作持續(xù)2～3 d，無危險因素，近1周房顫持續(xù)，擬行電轉(zhuǎn)復(fù)前經(jīng)食管超聲發(fā)現(xiàn)左房血栓。患者，男，67歲，持續(xù)性房顫，高血壓病史，2周前腦卒中后未留下嚴(yán)重后遺癥。經(jīng)食管超聲排除左房血栓后成功行房顫導(dǎo)管消融(術(shù)中電復(fù)律1次)，術(shù)中活化凝血時間350～450 s，從導(dǎo)管床移至平車時突然頭暈，伸舌偏左，左側(cè)肢體肌力降低；急診磁共振排除腦出血，轉(zhuǎn)外院治療，腦血管造影示“小動脈栓塞”，治療后未留下嚴(yán)重后遺癥。2則病例強調(diào)了房顫復(fù)律前后抗凝的重要性。RE-LY試驗亞組分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)律前無論服用達(dá)比加群(150 mg組：0.8%，110 mg組：0.3%)還是華法林(0.6%)常規(guī)抗凝至少3周，復(fù)律后繼續(xù)抗凝30 d內(nèi)卒中和體循環(huán)栓塞的發(fā)生率均很低。2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會第9版抗栓治療與血栓預(yù)防指南(ACCP-9)建議：房顫持續(xù)時間未知或房顫持續(xù)＞48 h，需要用藥物或電復(fù)律患者，復(fù)律前應(yīng)服用華法林(INR 2.0～3.0)至少3周。復(fù)律后繼續(xù)抗凝至少4周，然后根據(jù)卒中風(fēng)險分層決定是否長期抗凝。復(fù)律前若明確房顫持續(xù)時間＜48 h，使用普通肝素或低分子肝素后即可復(fù)律。
ACUTE試驗入選了1 222例擬行電復(fù)律的房顫患者，隨機對比了經(jīng)食管超聲介導(dǎo)下心臟電復(fù)律方案與常規(guī)抗凝的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組栓塞事件發(fā)生率(0.8% vs 0.5%)并無差別，但經(jīng)食管超聲介導(dǎo)組復(fù)律前準(zhǔn)備時間更短。復(fù)律前經(jīng)食管超聲檢查排除左房血栓可作為常規(guī)至少3周抗凝的替代方案。誤區(qū)4 INR達(dá)標(biāo)劑量就是維持劑量患者，男，79歲，體檢時發(fā)現(xiàn)房顫，第一位醫(yī)生建議他應(yīng)用華法林抗凝治療(3 mg/d)并告之3 d后查INR。該患者遵醫(yī)囑服藥，3 d后INR為2.3，患者請另外一個醫(yī)生幫他看了化驗單，醫(yī)生看到INR在治療范圍后，告之繼續(xù)按原來的方案服藥，每月復(fù)查1次INR。半個月后，患者出現(xiàn)昏迷，磁共振證實為顱內(nèi)出血，當(dāng)時INR 為13.8，昏迷10 d后死亡。ACCP-9建議華法林抗凝者初始可給予負(fù)荷劑量10 mg/d，2 d后檢測INR并調(diào)整用量。但目前尚無研究證實這種給藥方法是否適合亞洲人群。我國目前對心房顫動的認(rèn)識和治療建議推薦的華法林初始劑量為2.5～3.0 mg/d，2～4 d起效，5～7 d可達(dá)治療高峰。因此，初始治療時應(yīng)每周監(jiān)測INR 1～2次，穩(wěn)定后每月復(fù)查1～2次。該患者第3天INR即達(dá)標(biāo)，提示該劑量遠(yuǎn)高于其合適的維持劑量。定期INR監(jiān)測是預(yù)防出血的重要措施在美國，通常每4周門診測定1次，而在英國可延長至3個月。一些研究發(fā)現(xiàn)如果患者INR值穩(wěn)定在治療范圍內(nèi)(至少近3個月INR值基本一致而不用調(diào)整華法林劑量)，延長檢測時間間隔至8周并不增加出血和血栓栓塞風(fēng)險。ACCP-9建議INR長期穩(wěn)定者可將監(jiān)測時間間隔延長至12周。但需要強調(diào)的是，降低監(jiān)測頻率的前提是INR值長期保持穩(wěn)定。根據(jù)INR值停華法林及應(yīng)用維生素K ACCP-9建議： INR 4.5～10時，若無出血，僅需停華法林，不建議常規(guī)用維生素K；INR≥10時，若無出血，停華法林同時加用維生素K。若發(fā)生嚴(yán)重出血應(yīng)首選凝血酶原復(fù)合物，維生素K 5～10 mg緩慢靜注，并補充凝血因子。另外，INR偶爾波動在治療窗外不超過0.5時可暫不調(diào)整華法林用量，但需在1～2周后復(fù)查INR。隨年齡增大，抗凝治療嚴(yán)重出血風(fēng)險增加。年齡＞85歲房顫患者抗凝后顱內(nèi)出血風(fēng)險是70～74歲者的2.5倍?？鼓龔姸纫彩欠款澘鼓鲅匾挠绊懸蛩?。INR＞3.0的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率是INR 2.0～3.0的2倍。歐美指南均推薦INR控制于2.0～3.0，已經(jīng)在大規(guī)模的人群研究中得以驗證。而日本的房顫指南推薦＞70歲老年房顫患者INR控制于1.6～2.6。日本J -RHYTHM注冊研究數(shù)據(jù)分析顯示，INR控制于1.6～2.6即可有效預(yù)防卒中，而出血發(fā)生率更低。雖然我國房顫指南建議與歐美相同，但由于亞洲人出血發(fā)生率較高，老年患者抗凝治療仍應(yīng)謹(jǐn)慎。患者，男，35歲，持續(xù)性房顫，合并擴張型心肌病、心功能不全4年，經(jīng)食管超聲示左房內(nèi)血栓。華法林抗凝治療3 mg/d，因肺部感染同時給予左旋氧氟沙星 0.2 g 靜滴，2次/d，6 d后INR為3.5。停用左旋氧氟沙星，華法林仍以3 mg/d口服，4 天后INR逐漸降至1.56。隨后將華法林調(diào)整至3.75 mg，并以此劑量維持，INR控制在1.90。諸多因素可影響華法林的代謝，包括遺傳、飲食和環(huán)境。最常見的影響因素是藥物和食物。臨床醫(yī)生應(yīng)熟知這些干擾因素，盡量避免，如無法避免則需加強監(jiān)測并及時調(diào)整華法林用量。ACCP-9匯總了一些可影響華法林抗凝效果的藥物和食物，詳見表1。
誤區(qū)6 合并穩(wěn)定性冠心病的房顫患者聯(lián)用阿司匹林和華法林患者，女，73歲，穩(wěn)定型心絞痛，一直服用阿司匹林。近期發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫，既往無潰瘍病史。醫(yī)生建議加用華法林，服藥3個月后，發(fā)生上消化道大出血，出血時INR為2.3。對于合并穩(wěn)定型心絞痛的房顫患者是否需聯(lián)用華法林和阿司匹林？SPORTIF試驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)用華法林(INR 2.0～2.6)和阿司匹林使嚴(yán)重出血風(fēng)險增加了近2倍，但卒中和心肌梗死復(fù)合終點卻未較單用華法林有所減少。最近一項隊列研究對8 700例房顫合并穩(wěn)定型冠心病患者進(jìn)行分析，平均隨訪3.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與華法林單藥治療相比，華法林聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷治療無論在心肌梗死/冠心病死亡和血栓栓塞事件發(fā)生率方面均無顯著優(yōu)勢，然而卻顯著增加出血風(fēng)險。ACCP-9建議房顫合并穩(wěn)定型冠心病患者應(yīng)單用華法林。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科 馬長生 郭雪原
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