靜脈和靜脈竇血栓形成診治的多中心專家共識(shí)組
顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成（cerebralvenousandsinusthrombosis,CVST)最初于1825年由Ribes描述，當(dāng)時(shí)及以后相當(dāng)一段時(shí)間文獻(xiàn)報(bào)道多為尸檢結(jié)果。對(duì)其治療也僅局限于降顱壓、抗癲癇等對(duì)癥治療，輕型病例有效，重癥患者病死率高。1942年，Lyons描述系統(tǒng)性抗凝治療顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)，抗凝可阻止病情惡化或改善病情，但不能溶解已形成的血栓。1971年，VmeS等對(duì)顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者進(jìn)行系統(tǒng)性溶栓治療，溶栓劑可溶解已形成的血栓，使被阻塞的靜脈竇開放，患者的預(yù)后得到了極大改善。隨后溶栓方式得到進(jìn)一步發(fā)展，1988年，Scott利用經(jīng)顱鉆孔進(jìn)行接觸性溶栓。1991年，Bamwell利用血管介入技術(shù)經(jīng)頸靜脈及股靜脈進(jìn)行靜脈竇接觸性溶栓，從而豐富了顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)的治療手段。
目前，抗凝治療是顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)首選的治療，隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，抗凝治療對(duì)于顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)是安全的，不僅能減少患者的病死率和致殘率，并且即使對(duì)于合并顱內(nèi)出血的患者，也不會(huì)增加再次顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。大量文獻(xiàn)報(bào)道，接受溶栓治療的患者血管再通率較高，尤其是患者在接受抗凝治療后，病情仍繼續(xù)惡化或盡管采用其他處理措施，但顱內(nèi)壓仍然較高者，則應(yīng)考慮溶栓治療。但目前的證據(jù)僅來(lái)自系列病例研究報(bào)道，缺乏循證醫(yī)學(xué)研究證明溶栓與抗凝治療的優(yōu)劣性以及不同溶栓治療方法的療效。
在我國(guó)，盡管顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)臨床少見，但因其病形式多樣，臨床表現(xiàn)各異，常被誤診或漏診，具有較高的病殘率和病死率，同時(shí)由于對(duì)其發(fā)病原因尚未有明確的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)有臨床治療手段及評(píng)價(jià)方法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)?；诖爽F(xiàn)狀，本專家組聯(lián)合制定顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)治療的共識(shí)，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)的認(rèn)識(shí)，確定統(tǒng)一的治療手段及評(píng)價(jià)方法。
一、流行病學(xué)特征及病因
顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)約占所有卒中的0.5%-1%，多見于孕婦、服用口服避孕藥的女性以及<45歲的年輕人群。在正常人群中，顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)的年發(fā)病率在新生兒和兒童為7/1000000,成人約為2-5/1000000。其中54%的患者正在服用口服避孕藥，34%處于遺傳性或獲得性血栓形成前狀態(tài)，2%為孕婦或產(chǎn)褥期女性，其他誘因包括感染（12%)、癌癥（7%)及血液系統(tǒng)疾病（12%)。
常見的病因：
（1)遺傳性高凝狀態(tài)：抗凝血酶缺乏、補(bǔ)體蛋白CBS缺乏、激活蛋白V抵抗、v因子突變、凝血酶原突變、亞甲基四氫葉酸還原酶突變致高半胱氨酸血癥等。
（2)獲得性高凝狀態(tài)：懷孕、產(chǎn)褥期、高半胱氨酸血癥、抗磷脂抗體、腎病綜合征等。
（3)感染：腦膜炎、耳炎、乳突炎、鼻竇炎、頸部、面部和嘴部感染、系統(tǒng)性感染、獲得性免疫缺陷綜合征等。
（4)炎性反應(yīng)和自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、韋格納肉芽腫、結(jié)節(jié)病、炎性腸炎、血栓閉塞性血管炎、Adamantiade-Bechet病等。
（5)腫瘤：神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、全身惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)外實(shí)體瘤等。
（6）血液?。杭t細(xì)胞增多癥、血栓性血小板減少性紫癜、血小板增多癥、嚴(yán)重貧血和自體免疫溶血性疾病、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、肝素誘導(dǎo)血小板減少癥等。
（7)藥物：口服避孕藥、鋰劑、雄激素、舒馬曲坦，靜脈輸人免疫球蛋白、激素替代療法、天冬酰胺酶、類固醇、違禁藥品等。
（8)物理因素：頭外傷、神經(jīng)外科手術(shù)、頸靜脈插管、腰椎穿刺、腦靜脈竇損傷、靜脈濫用藥物等。
（9)其他因素：脫水（尤其兒童）、甲狀腺毒癥、動(dòng)靜脈畸形、硬腦膜動(dòng)靜脈痿、先天性心臟病、放射治療后等。
二、病理學(xué)及病理生理學(xué)改變
首先，腦靜脈閉塞引起靜脈性梗死及局部腦水腫。病理學(xué)可見增粗的靜脈，局部水腫、缺血性神經(jīng)元損傷和瘀點(diǎn)狀出血，后者可形成顱內(nèi)出血。
其次，靜脈竇閉塞引起靜脈引流障礙，導(dǎo)致靜脈高壓：一方面造成血-腦屏障破壞、有效循環(huán)血量減低以及能量依賴性細(xì)胞膜泵功能障礙出現(xiàn)腦水腫；另一方面影響腦脊液吸收障礙造成顱內(nèi)壓增高。
三、臨床表現(xiàn)
頭痛為顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)最常見的臨床癥狀，90%的患者會(huì)出現(xiàn)。40%的患者出現(xiàn)局灶性或全身性癇性發(fā)作；顱內(nèi)壓升高造成的視盤水腫，可使視力進(jìn)行性下降；局灶性神經(jīng)功能障礙，包括運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)功能障礙、腦神經(jīng)麻痹、失語(yǔ)及小腦體征。
四、輔助檢查
(一)實(shí)驗(yàn)室與和腰椎穿刺檢查
1、實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、凝血指標(biāo)、D-二聚體及抗體、炎性反應(yīng)指標(biāo)檢查。
2、腰椎穿刺檢查：壓力常增高，>300cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)患者的臨床癥狀常較重。
(二）影像學(xué)檢查
1、CT檢查：直接征象表現(xiàn)為繩索征、三角征、靜脈竇高密度影像；間接征象可表現(xiàn)為靜脈性梗死、出血性梗死、大腦鐮致密及小腦幕增強(qiáng)。
2、磁共振成像：①急性期：腦靜脈竇內(nèi)正常血流流空信號(hào)消失，并且T1加權(quán)成像（WI)上呈等信號(hào)，T2WI上呈低信號(hào)；②亞急性期：T1WI、T2WI均呈高信號(hào)③慢性期：由于血管發(fā)生部分再通，流空效應(yīng)重新出現(xiàn)，典型表現(xiàn)為在T1w上出現(xiàn)等信號(hào)，T2w上出現(xiàn)高信號(hào)或等信號(hào)。
3、磁共振靜脈造影（MRV)：直接征象表現(xiàn)為受累腦靜脈竇完全閉塞、不規(guī)則狹窄及存在邊緣不光滑的低信號(hào)，或者表現(xiàn)為發(fā)育正常的腦靜脈竇高血流信號(hào)消失，或表現(xiàn)為再通后形成邊緣模糊且不規(guī)則的較低信號(hào)；間接征象為梗阻發(fā)生處有靜脈側(cè)支循環(huán)形成、引流靜脈異常擴(kuò)張。
4、CT靜脈造影（CTV)：CTV可以提供一個(gè)快速可靠的方法來(lái)檢測(cè)顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)。因?yàn)檠ㄐ纬傻撵o脈竇的密度呈多樣性，CTV尤其對(duì)亞急性期或慢性期顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)的診斷更有幫助。CTV能快速和可靠地評(píng)價(jià)腦靜脈系統(tǒng)血栓，主要表現(xiàn)為靜脈系統(tǒng)充盈缺損、靜脈竇壁的強(qiáng)化、側(cè)支靜脈開放和引流增加等。
5、數(shù)字減影血管造影（DSA)：主要表現(xiàn)為靜脈竇完全被血栓阻塞，出現(xiàn)“空竇現(xiàn)象”。其他征象可以出現(xiàn)皮質(zhì)靜脈或深靜脈顯影不佳、頭皮靜脈和導(dǎo)靜脈明顯擴(kuò)張、動(dòng)靜脈循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)（主要是靜脈期時(shí)間延長(zhǎng)>10秒，顯示擴(kuò)張迂曲的側(cè)支循環(huán)形成和發(fā)生靜脈逆流現(xiàn)象等征象。需要注意的是對(duì)于病情遷延不愈、反復(fù)發(fā)作，進(jìn)行抗凝等治療或需排除其他出血性疾病的顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者，建議行DSA檢查。
五、診斷
根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)一般可以確診。
本共識(shí)建議
盡管平掃CT或MRI有助于對(duì)懷疑顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)的患者進(jìn)行初始評(píng)估，但是其陰性結(jié)果并不能排除顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)。
對(duì)于懷疑顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)的患者，如果平掃CT或MRI結(jié)果是陰性的，或者平掃CT或MRI已提示顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)的情況下確定為顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)的范圍，建議進(jìn)行靜脈造影檢查（CTV或MRV)。（I類，C級(jí)證據(jù)）
對(duì)于內(nèi)科治療下仍有持續(xù)或進(jìn)展癥狀的顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者或有血栓擴(kuò)大跡象的顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者，建議早期隨訪進(jìn)行CTV或MRV檢查。（I類，C級(jí)證據(jù)）
對(duì)于臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)復(fù)發(fā)癥狀，并既往有明確顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)病史的患者，建議復(fù)查CTV或MRV。（I類，C級(jí)證據(jù)）
結(jié)合MR的梯度回波T，敏感性加權(quán)圖像有助于提高顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)診斷的準(zhǔn)確性。（Ⅱa類，B級(jí)證據(jù)）
對(duì)臨床高度懷疑顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)，而CTV或MRI結(jié)果不確定的患者，腦血管造影是有幫助的。（Ⅱa類，C級(jí)證據(jù)）
病情穩(wěn)定的患者，為評(píng)估閉塞的皮層靜脈或靜脈竇的再通情況，在確診后3-6個(gè)月進(jìn)行CTV或MRV檢查是合理的。（Ⅱa類，c級(jí)證據(jù)）
六、治療
(一）抗凝治療
1、作用和不足：可預(yù)防靜脈血栓的發(fā)生，阻止血栓延續(xù)發(fā)展，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)通路開放，預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞。不足：不能溶解已經(jīng)形成的血栓。
2、藥物和用法：抗凝治療早期可使用普通肝素（按劑量調(diào)整）或低分子肝素（按公斤體重調(diào)整劑量：體重<50kg，4000U，0.4ml；體重50-70kg，6250U，0.6ml；體重>70kg，10000U，0.8ml)。均為皮下注射，2次/d。常規(guī)使用2周，使活化部分凝血活酶時(shí)間及激活全血凝血時(shí)間延長(zhǎng)至正常值的2倍；同期口服華法林，控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR)至2.0-3.0(血漿凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)至正常值的2倍）。對(duì)于病因明確且臨床癥狀改善的患者，華法林可使用3個(gè)月；對(duì)于病因不明確的高凝狀態(tài)可服用華法林6-12個(gè)月；對(duì)于復(fù)發(fā)性顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者可考慮終身抗凝。
本共識(shí)建議
無(wú)抗凝治療禁忌證的顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者應(yīng)根據(jù)患者體重給予皮下低分子肝素治療或給予靜脈肝素治療（依據(jù)劑量調(diào)整），目標(biāo)值使APTT增長(zhǎng)一倍，然后轉(zhuǎn)為口服華法林。
監(jiān)測(cè)INR值并調(diào)整華法林劑量，目標(biāo)值2.0-3.0。 需要監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能，備有維生素K、硫酸魚精蛋白等拮抗劑。
顱內(nèi)出血并非抗凝治療禁忌證，可評(píng)價(jià)出血體積大小，調(diào)整抗凝藥物劑量，嚴(yán)重時(shí)可停用抗凝藥。
抗凝持續(xù)時(shí)間：對(duì)于病因明確且臨床癥狀改善的患者，華法林可使用3個(gè)月；對(duì)于病因不明確的高凝狀態(tài)可服用華法林6-12個(gè)月；對(duì)于復(fù)發(fā)性顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者可考慮終身抗凝。
(二）溶栓治療
1、系統(tǒng)性靜脈溶栓：通過(guò)靜脈滴注溶栓劑，經(jīng)血液循環(huán)至顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)溶解竇內(nèi)血栓，使靜脈竇再通，此治療方法操作快速、簡(jiǎn)便，治療費(fèi)用相對(duì)較低，而且尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑（DPA)溶栓效果確切。但前提是，必須有足夠(相當(dāng)）劑量的溶栓劑進(jìn)入竇內(nèi)與血栓接觸，才能發(fā)揮溶栓作用。如果靜脈竇內(nèi)血栓已經(jīng)完全閉塞靜脈竇，竇內(nèi)血液流慢甚至無(wú)血液流動(dòng)，靜脈注藥后，溶栓藥物多經(jīng)側(cè)支途徑回流，造成竇內(nèi)血栓局部溶栓藥物濃度很低，溶栓效果降低甚至無(wú)效。
用量：尿激酶50-150萬(wàn)U/d，5-7d(同時(shí)檢測(cè)纖維蛋白原>1.0g)；r-tPA，0.6-0.9mg/kg，總量<50mg
2、靜脈接觸性性溶栓：通過(guò)股靜脈將微導(dǎo)管置于血栓內(nèi)，一方面顯著提高了血栓內(nèi)溶栓藥物的濃度；另一方面， 對(duì)血栓形成時(shí)間較長(zhǎng)、溶栓速率較慢的患者，將微導(dǎo)管置于血栓遠(yuǎn)端，進(jìn)行緩慢持續(xù)泵入尿激酶溶栓治療，使尿激酶反復(fù)循環(huán)溶栓，可增加靜脈竇再通率，縮短靜脈竇再通的時(shí)間。
用量：尿激酶50 ~150萬(wàn)U/d，靜脈點(diǎn)滴，2 ~4次/d，3 ~ 7 d，具體用藥時(shí)間根據(jù)患者臨床癥狀改善、影像學(xué)是否證實(shí)靜脈竇基本通暢來(lái)確定。
本共識(shí)建議
目前尚未有充分證據(jù)支持顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者行系統(tǒng)性靜脈溶栓，小規(guī)模病例系列研究支持靜脈竇接觸性溶栓治療。
對(duì)于部分充分抗凝治療病情仍進(jìn)展的CVST患者，排除 其他引起惡化的情況，可考慮靜脈竇接觸性溶栓治療，系統(tǒng)性靜脈溶栓需要更嚴(yán)格病例挑選（尤其針對(duì)那些無(wú)顱內(nèi)出血或大面積出血性梗死有腦疝風(fēng)險(xiǎn)的患者）。
3、動(dòng)脈溶栓：深靜脈或小靜脈血栓、靜脈竇溶栓不能接觸到的血栓采用動(dòng)脈溶栓。經(jīng)動(dòng)脈途徑的溶栓方法可將溶栓藥物順行送達(dá)靜脈端，可有效溶解皮質(zhì)及深靜脈的血栓，在主引流靜脈不通暢的情況下，可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立、開放側(cè)支靜脈回流途徑。
尿激酶用量：經(jīng)頸動(dòng)脈穿刺：10萬(wàn)U/d，1次/d，5-7d，10-25mi緩慢注射，交替穿刺頸動(dòng)脈。經(jīng)股動(dòng)脈入路，溶栓總量以50萬(wàn)U為宜。
4、機(jī)械碎栓：目前國(guó)內(nèi)外有切割血栓、球囊、保護(hù)傘及solitaire拉栓等方法機(jī)械碎栓。各醫(yī)療單位可根據(jù)患者病情、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及單位條件謹(jǐn)慎選擇。
5、支架成形術(shù)：對(duì)于正規(guī)治療>6個(gè)月、慢性血栓、局部狹窄、癥狀無(wú)改善，遠(yuǎn)、近端壓力差>10mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者，可考慮支架成形術(shù)。
本共識(shí)建議
目前尚未有充分證據(jù)支持顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成(CVST)患者行動(dòng)脈溶栓治療。
機(jī)械碎栓技術(shù)和支架成形術(shù)有病例報(bào)告和小規(guī)模病例系列研究所支持。
當(dāng)患者使用抗凝治療后仍發(fā)生臨床惡化，或患者由于靜脈梗死發(fā)生占位效應(yīng)，或患者因腦出血引起顱內(nèi)壓升高，而常規(guī)的內(nèi)科治療方法效果不佳，則考慮使用上述介入治療措施。
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