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中樞性睡眠窒息。其發(fā)生率隨年齡增加而升高，原因是呼吸中樞被破壞，如腦炎、髓質(zhì)梗塞、延髓空洞癥、橄欖體橋腦退化和阿諾爾德-希阿利畸形，少數(shù)是特發(fā)性的。常與外周性睡眠窒息并存，且比外周性睡眠窒息更易造成睡眠障礙，病人自己未必察覺，只是次日感疲乏、無力，記憶和注意減退，陽痿和抑郁。因?yàn)閱栴}出在窒息，故用BZDs有害無益。2．抑郁癥性睡眠障礙：抑郁癥白天控制睡眠的能力差，導(dǎo)致白天小睡[非快眼動(dòng)( NREM)睡眠]比常人多1.5小時(shí)，從而降低夜間NREM睡眠的張力，引起快波睡眠潛伏期提前或縮短，睡眠功效下降，反復(fù)醒來和早醒。如果剝奪抑郁癥白天的睡眠，則夜間睡眠恢復(fù)正常。治療這種睡眠障礙主要是抗抑郁，抑郁改善后白天睡眠減少，夜間睡眠正?；?。在抑郁未緩解以前，可用BZDs治療睡眠障礙。3．心理生理性睡眠障礙：是在該睡的場合（如臥床）習(xí)慣于反復(fù)思考和煩惱，導(dǎo)致條件反射性喚醒和失眠；而在不該睡的場合（如開會(huì)時(shí)）則無這些精神負(fù)擔(dān)，反而能睡著，這種失眠需要間斷服用或長期維持氟西泮或硝西泮。Waters等給53例長期失眠成人隨機(jī)分配用進(jìn)行性肌肉松弛聯(lián)合認(rèn)知注意分散、睡眠限制聯(lián)合刺激控制、氟西泮15 mg睡前或睡眠衛(wèi)生教育，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟西泮組入睡困難最少，休息最好，生活質(zhì)量最好。（三）按現(xiàn)象分類 ”1．間歇性肢體運(yùn)動(dòng)障礙：即睡眠期間腿不自主輕度抽動(dòng)，抽動(dòng)時(shí)大拇趾呈巴彬斯基樣上翹，伴踝、膝、髖輕度屈曲，每夜發(fā)作數(shù)百次，間歇期為20～40秒，可破壞睡眠連續(xù)性，引起次日疲乏，可用小量硝西洋控制，但禁用三環(huán)抗抑郁藥，因?yàn)楹笳吣芗又卦撜系K。2．腿不寧綜合征：多年來推薦用氯硝西洋，但氯硝西泮不改變腿運(yùn)動(dòng)頻度，只是因?yàn)殒?zhèn)靜效應(yīng)，病人主觀有減輕感。2005年美國食品藥品管理局正式批準(zhǔn)多巴胺D2受體激動(dòng)劑羅匹尼羅(ropirurole)治療腿不寧綜合征；多巴胺激動(dòng)劑普拉克索(pramipexole)、卡比多巴-左旋多巴、溴隱亭和培高利特(pergolide)可能對某些難治性腿不寧綜合征有效；阿片類物質(zhì)如可待因、氫化可待因、羥考酮、丙氧芬和美沙酮已用于治療難治性腿不寧綜合征；某些病人的鐵／鐵蛋白不足，可補(bǔ)鐵治療。3．非快眼動(dòng)睡眠倒錯(cuò)：屬于喚醒障礙，包括睡行癥、夜驚、意識(shí)模糊性喚醒，傾向在慢波睡眠（非快眼動(dòng)睡眠3，4相）時(shí)發(fā)生，一般在入睡后l～2小時(shí)出現(xiàn)，很少在小睡期出現(xiàn)?？捎寐认跷縻?. 5～2.0 mg睡前，或勞拉西泮1～2 mg睡前。一般不需逐步增量。由于在入睡后1～2小時(shí)發(fā)生，故也可選短效BZDs，如三唑侖0.125～0. 25 mg睡前，但三唑侖本身就有致睡行癥樣行為。4．快眼動(dòng)睡眠行為障礙：首選氯硝西洋0.5～2 mg，次選勞拉西泮1～2 mg，如伴物質(zhì)濫用，可選褪黑激素3～15 mg或普拉克索0.5～1 mg.5．睡眠有關(guān)節(jié)律性運(yùn)動(dòng)障礙：包括頭軀體搖晃和猛撞，是一種睡眠一覺醒移行障礙，多見于嬰兒（60%的是9個(gè)月大）將入睡時(shí)、小睡時(shí)間或正常夜間喚醒后，當(dāng)時(shí)兒童提高四肢，從一邊搖擺到另一邊，或前后搖擺；或頭對枕頭猛撞，典型持續(xù)5～15分鐘，長則幾小時(shí)。一般為良性，隨著生長發(fā)育而自發(fā)緩解，也有少數(shù)人持續(xù)到青少年和成年。發(fā)作時(shí)主要要保證兒童安全，防止自傷，當(dāng)引起自傷或影響他人（如借宿過夜）時(shí)，可用BZDs治療，當(dāng)癥狀較重或持續(xù)3年以上時(shí)，應(yīng)認(rèn)真排除孤獨(dú)癥、廣泛性發(fā)育障礙或催眠性肌張力障礙。（四）用法1．選擇種類：入睡困難宜用短效BZD受體激動(dòng)劑（如咪達(dá)唑侖）或雷美爾通(雷美替胺，ramelteon)；夜間頻醒或廣泛性焦慮癥宜用長效BZD受體激動(dòng)劑（氯硝西泮）；當(dāng)伴物質(zhì)濫用時(shí)，可選雷美爾通。2．服用劑量：開始服低劑量，如效果不滿意，幾天后漸增量，以達(dá)最低有效劑量。如果失眠或白天痛苦太嚴(yán)重，需要立即緩解，開始可用稍大劑量。某些精神疾病病人需用比推薦劑量高的BZD受體激動(dòng)劑才有效。3．服用時(shí)間；應(yīng)在睡前或睡前幾分鐘服BZD受體激動(dòng)劑。如服用距睡前時(shí)間過長，可增加不良反應(yīng)危險(xiǎn)性。雷美爾通說明書上說明，可在睡前30分鐘內(nèi)服用。4．服用期限：對一過性失眠和短期失眠，臨床醫(yī)生喜歡用短效BZD受體激動(dòng)劑，如唑吡坦或扎來普隆，治療持續(xù)時(shí)間為4周之內(nèi)。一些長期失眠者服BZD受體激動(dòng)劑有效后，難以斷藥，如果企圖斷藥，隨訪2年時(shí)再服率很高，故沒理由阻止該藥長期服用。三、情感性精神障礙1．抑郁癥：有人認(rèn)為，老一代BZDs的抗抑郁效應(yīng)可與三環(huán)抗抑郁藥相媲美，證據(jù)是在31項(xiàng)BZDs與三環(huán)抗抑郁藥的對照研究中，僅17個(gè)認(rèn)為三環(huán)抗抑郁藥效果較好。BZDs的抗抑郁性能依次為阿普唑侖>安定>利眠寧，盡管許多研究者對阿普唑侖的抗抑郁性能抱很大希望，但多數(shù)臨床醫(yī)生還是認(rèn)為，BZDs雖能治療抑郁癥的焦慮和失眠，但對抑郁癥的核心癥狀（如遲滯、內(nèi)疚和自殺）無效。故對反應(yīng)性抑郁可用BZDs聯(lián)合三環(huán)抗抑郁藥治療，對驚恐共患抑郁病人，開始可用BZDs聯(lián)合抗抑郁藥，避免單用BZDs，因?yàn)閱斡肂ZDs對抑郁無效，而對以抑郁為主，焦慮為次者宜單用抗抑郁藥，不宜用BZDs。2．躁狂癥：BZDs通過提高GABA能傳導(dǎo)，從而抑制神經(jīng)元，引起鎮(zhèn)靜效應(yīng)，抗躁狂。在鋰起效以前，可聯(lián)用氯硝西泮治療，44%～66%的燥狂有效，效果優(yōu)于鋰，但不及氟哌啶醇。氯硝西泮能否預(yù)防雙相障礙尚有爭議。在雙相病人中，氯硝西泮1～2周內(nèi)就能中斷，而在精神分裂癥中，即使1—2 mg/d，也需3～6個(gè)月才能中斷。四、酒精戒斷1．機(jī)制：BZDs增加Cl-通道打開頻度，酒精促進(jìn)Cl-內(nèi)流，兩者均致神經(jīng)元超級(jí)化，使神經(jīng)元不易興奮。故BZDs與酒精的臨床效應(yīng)有許多相似之處，見下圖。鑒于此，BZDs可替代酒精，衰減戒酒綜合征，幾項(xiàng)再分析支持：BZDs治療戒酒綜合征有效。BZDs與酒精的臨床效應(yīng)相似酒精BZDs鎮(zhèn)靜方面鎮(zhèn)靜＋＋抗焦慮＋＋抑郁方面致抑郁＋＋自殺＋±（有爭議）依賴方面依賴＋＋濫用＋±（繼發(fā)性）脫抑制現(xiàn)象感情脫抑制＋±（高劑量發(fā)生）三種抑制遺忘＋＋駕駛損害＋＋性功能抑制＋＋戒酒戒BZDs精神病癥狀錯(cuò)覺＋＋幻覺＋＋偏執(zhí)觀念＋＋情感癥狀焦慮＋＋坐立不安＋＋激惹＋＋抑郁＋＋交感神經(jīng)興奮癥狀＋＋重性癥狀震顫譫妄＋±（譫妄）癲癇大發(fā)作＋＋呼吸性堿中毒＋？發(fā)熱＋？（熱感）＋：有效；±：效果一般；－：無效2．顧慮：①BZDs聯(lián)合酒精可致死，即使在相對低的酒精濃度時(shí)也是如此；②BZD與酒精相互強(qiáng)化，可引起運(yùn)動(dòng)損害；③BZDs與酒精效應(yīng)雷同，在酒精戒斷背景下，再服BZDs，BZDs易成為繼發(fā)性濫用藥和依賴藥；④BZDs撤除時(shí)易引起反跳癥狀，而反跳癥狀又促進(jìn)再飲酒。3．用法：BZDs用于戒酒時(shí)的劑量比抗焦慮和催眠時(shí)為高，常規(guī)服法是利眠寧50 mg．2～4小時(shí)一次；安定10 mg，2～4小時(shí)一次；舒寧60 mg，2小時(shí)一次，勞拉西泮1 mg，2小時(shí)一次，3～5天內(nèi)逐漸減量。有嚴(yán)重戒酒癥狀史者需治療10天，然后逐漸減量。一般最大劑量為利眠寧600 mg/d等價(jià)劑量，少數(shù)患者可能需更高劑量．4．選擇：對嚴(yán)重肝病病人，寧可選擇勞拉西洋，勞拉西泮經(jīng)葡萄糖醛酸代謝，不為酒精性肝炎、嚴(yán)重肝病和肝硬化所影響，較安全，但勞拉西泮半衰期短，需頻繁給藥。五、其他1．精神分裂癥的強(qiáng)制性思維：汪春運(yùn)(2008)報(bào)告1例22歲的精神分裂癥男性，病程6年，主訴每周發(fā)作一次思維密集，此時(shí)思維又多又快，腦子亂，自己感到莫名其妙，想控制也控制不住，每次發(fā)作持續(xù)3～4小時(shí)，經(jīng)利培酮1mg 一日2次，氯氮平75 mg中，100 mg晚，治療21天，腦子亂的次數(shù)無減少，只是發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短到1～2小時(shí)。將利培酮2 mg/日換成氯硝西泮0.5mg 一日2次，此后10周內(nèi)未發(fā)過一次思維密集。提示氯硝西泮輔助氯氮平治療精神分裂癥的強(qiáng)制性思維有效。2．可卡因撤除：Paine等最近針對可卡因戒斷引起的焦慮反應(yīng)，調(diào)查了安定、丁螺環(huán)酮、茶苯海明和苯海拉明的治療效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)先40分鐘服安定可完全逆轉(zhuǎn)這種焦慮反應(yīng)，相反，后三種藥物不改善這種焦慮反應(yīng)。劑量與用法對一過性失眠、三環(huán)藥綜合征和抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)，BZDs低劑量即有效；而對長期失眠、焦慮障礙、重性精神病或綜合征，則需標(biāo)準(zhǔn)劑量才有效。1．持續(xù)時(shí)間：對一過性失眠、錐體外系反應(yīng)和破壞行為，只需短期服用BZDs，而對長期失眠和焦慮障礙，則需長期服藥，有統(tǒng)計(jì)表明，BZDs處方的實(shí)際應(yīng)用長度平均1年半。如果可能，長期失眠可間斷使用長效BZDs。精神分裂癥病人用BZDs易發(fā)生耐受，故使用時(shí)間不宜超過1個(gè)月。理論上是這樣講，但實(shí)際上，即使用氯硝西拌1～2 mg/d，也需3～6個(gè)月才能中斷。2．特殊人群：老人宜選用溴西泮，不用氟西泮，因?yàn)楹笳咭滓鸬购凸钦?；妊娠頭3個(gè)月最好不用BZDs，如果非用不可，可選用硝西泮，因?yàn)橄跷縻禄瘦^低；臨產(chǎn)時(shí)不用BZDs，因?yàn)樗茉斐尚律鷥浩＼浘C合征；肝功能損害者可選擇勞拉西泮，勞拉西泮經(jīng)葡萄糖醛酸代謝，不為嚴(yán)重肝病所影響，較安全。3．藥物性能：氟西泮和氯硝西泮是長效BZDs(t1/2>24小時(shí))，其催眠性能大于等于第一代催眠藥（巴比妥類藥物、水合氯醛和導(dǎo)眠能），顯效慢，作用時(shí)間長，對全程睡眠有效，對睡不沉和早醒效果好，抑制呼吸，次日鎮(zhèn)靜和操作損害明顯，每晚服用可致藥物蓄積，但反跳和撤藥問題少。相反，三唑侖和速眠安是短效BZDs（t1/2小時(shí)），起效快，作用時(shí)間短，對入睡困難效果好，但對早醒無效，抑制呼吸弱，次日無鎮(zhèn)靜和操作損害，每晚服用不會(huì)積蓄，但反跳和撤藥問題多。阿普唑侖、艾司唑侖和硝西泮是中效BZDs(t1/2=6～24小時(shí))，不良反應(yīng)介乎長、短效BZDs之間。不良反應(yīng)一、精神方面1．致抑郁：無對照研究表明，苯二氮卓類藥物(BZDs)能引起抑部癥。一項(xiàng)大型雙盲研究發(fā)現(xiàn)，阿普唑侖治療時(shí)出現(xiàn)的抑郁率比安慰劑為低(5%:17%)。故BZDs有關(guān)的抑郁癥報(bào)告多為推測性的。2．誘發(fā)躁狂：多在服阿普唑侖1天～3周內(nèi)出現(xiàn)：表現(xiàn)情緒輕度升高，話多和動(dòng)作多，可看作是一神情感脫抑制行為，停藥隨之緩解。阿普唑侖緣何比其他BZDs更易引起躁狂，可能與阿普唑侖的抗抑郁性能有關(guān)。3．自殺：截至1991年止，普強(qiáng)公司已收集到140例服阿普唑侖期間企圖自殺的報(bào)告。服阿普唑侖期間的自殺率之所以高，推測是該藥經(jīng)常用于自殺性抑郁癥之故。4．自傷：已報(bào)告，6例邊緣性人格障礙病人服阿普唾侖后自傷，他捫有很強(qiáng)的沖動(dòng)行為史，故自傷可看作是一種情感脫抑制行為。5．濫用：阿普唑侖和安定能迅速起效，并可引起一種快感，后者可引起藥物濫用。濫用者的用藥不是為了治病，而是一種沖動(dòng)性用藥，劑量常超出治療范圍，且使用不規(guī)則，對健康有害。如1例33歲的特異性社交恐怖癥男性，6年前始，每遇要回答領(lǐng)導(dǎo)問題、領(lǐng)導(dǎo)檢查工作或開會(huì)，事先都要服阿普唑侖1.2 mg，約3小時(shí)無焦慮期，比平時(shí)情緒興奮，要在領(lǐng)導(dǎo)面前表現(xiàn)一下才能，有輕松感。4年前結(jié)婚，因在婚禮上要忙于應(yīng)對，故當(dāng)天服阿普唑侖2.0 mg，一日3次，當(dāng)時(shí)興奮，婚禮上表現(xiàn)好，事后對許多情節(jié)不能回憶。BZDs的原發(fā)性濫用罕見，多是繼發(fā)于其他藥物濫用。主要用來：①緩解其他濫用藥物例如可卡因引起的過度興奮；②減輕其他濫用藥物例如酒精的撤退癥狀；③由于其他濫用藥物不斷增量，BZDs也傾向逐步增量。故對藥物濫用者禁用BZDs。當(dāng)長期飲酒時(shí)，強(qiáng)化GABA效應(yīng)發(fā)生耐受，BZDs激動(dòng)已耐受的GABA能，效應(yīng)自然衰減，傾向超劑量濫用，故嗜酒者濫用BZDs的危險(xiǎn)性增加。鑒于此，嗜酒的廣泛性焦慮癥病人不宜用BZDs。6．情感脫抑制：三唑侖或氟安定最常見。阿普唑侖和利眠寧次常見。BZDs高劑量時(shí)易發(fā)生，表現(xiàn)為喪失理智、激惹、敵意、憤怒、沖動(dòng)和攻擊。可能是這類病人的沖動(dòng)控制能力本來就差，用BZDs后情感脫抑制性釋放所致，改用抗精神病藥能改善這種情感脫抑制。汪春運(yùn)(2007)報(bào)道1例雙相情感障礙（抑郁相）男性，既往無沖動(dòng)行為史。病人將氯硝西泮2 mg一日3次擅自改為3 mg早、中，6mg晚時(shí)，次日脾氣大，砸椅子，出門與賣羊肉串的新疆人吵起來，新疆人拔出刀子，患者敞開胸脯，喊“往這扎”，停氯硝西泮后不再發(fā)脾氣，聽家人話。二、毒性作用BZDs激動(dòng)苯二氮卓類受體，增加GABA能，迅速降低中樞神經(jīng)興奮性，可引起許多不良反應(yīng)，如駕駛損害、遺忘和鎮(zhèn)靜效應(yīng)。1．駕駛損害：BZDs可減慢操作速度，晚間服氟西泮15 mg或硝西洋5 mg，次日駕駛反應(yīng)延遲80～140毫秒，如果車速為每小時(shí)70千米，則剎車距離延長8～14英尺（2.4～4.3米）；BZDs也能衰減操作精確度，使司機(jī)難以完成狹路駕駛、障礙駕駛和車輛停放，司機(jī)本人往往不察覺，從而增加潛在駕駛危險(xiǎn)性。如果司機(jī)患有失眠，最好睡前選擇唑吡坦5 mg或扎來普隆10 mg，唑吡坦服用8小時(shí)后不影響駕駛，扎來普隆服用4小時(shí)后不影響駕駛。如果司機(jī)患有焦慮，可選用丁螺環(huán)酮，丁螺環(huán)酮非但不損害駕駛技能，反而提高駕駛技能。2．遺忘(1)順行性遺忘：BZDs通過激動(dòng)海馬的BZD受體引起遺忘，主要是損害新信息的保存過程，引起順行性遺忘，老人和學(xué)生易感，服藥24小時(shí)內(nèi)最明顯，可表現(xiàn)為導(dǎo)航錯(cuò)誤和旅行性遺忘。由于BZDs不影響既往知識(shí)的回憶，故遺忘者其他行為正常。(2)易感因素：①人腦速度：安定、氟西泮和咪達(dá)唑侖入腦快，故遺忘發(fā)作快；②達(dá)峰時(shí)間：服三唑侖1.5小時(shí)達(dá)峰濃度，這時(shí)保存內(nèi)容損害較重；③效價(jià)：高效價(jià)BZDs與記憶損害相關(guān)聯(lián)，老人尤為如此；④入睡前：距入睡時(shí)間越近的事件，保存越困難。(3)比失眠：BZDs引起的遺忘效應(yīng)比失眠引起的遺忘效應(yīng)輕，故失眠病人服BZDs，反而改善記憶。如果失眠病人擔(dān)心記憶問題，寧可服三唑侖，也不服氟西泮，因?yàn)槿騺龅倪z忘率比氟西泮低(4%:19%)。(4)比焦慮：輕度警覺可改善記憶，而高度警覺則損害記憶。BZDs通過改善高度焦慮而改善記憶。如果焦慮病人仍擔(dān)心記憶問題，可選用舍曲林，后者無遺忘效應(yīng)。(5)比鎮(zhèn)靜：人們?nèi)菀准俣ǎ珺ZDs是通過鎮(zhèn)靜效應(yīng)而引起遺忘。可研究證明，當(dāng)單劑量服藥到達(dá)峰時(shí)間時(shí)，遺忘與鎮(zhèn)靜相關(guān)，但多劑量服藥后，這種相關(guān)消失。提示長期服藥，遺忘不是通過鎮(zhèn)靜引起的。(6)藥物聯(lián)用：抗膽堿藥和酒精有遺忘效應(yīng)，當(dāng)與BZDs聯(lián)用時(shí)，強(qiáng)化遺忘效應(yīng)，如阿米替林50 mg聯(lián)合安定15 mg，其遺忘效應(yīng)比單用其中一種更明顯。3．鎮(zhèn)靜：最常見，BZDs聯(lián)用巴比妥酸鹽或酒精則加重鎮(zhèn)靜，因?yàn)檫@三類藥均增加Cl-內(nèi)流，只是渠道不同。BZDs增加Cl-通道打開次數(shù)，巴比妥酸鹽增加Cl-通道打開持續(xù)時(shí)間，而酒精增加Cl-入流速度。鎮(zhèn)靜一般無危險(xiǎn)性，只是引起頭暈和說話含糊。罕見停留在催眠相，出現(xiàn)視物顯大癥，如感室內(nèi)空間變大。過于提早服催眠藥，可能引起這種現(xiàn)象。靜脈注射BZDs（尤其是長效BZDs）引起過度鎮(zhèn)靜，可能造成危險(xiǎn)；①呼吸道保護(hù)能力下降可造成吸入性肺炎；②長時(shí)間靜臥可造成肺栓塞，嚴(yán)重時(shí)致死。4．認(rèn)知和漫游：BZDs減退認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能，對睡眠期間有責(zé)任或義務(wù)者，如夜間需照顧幼童的父母，隨叫隨到的醫(yī)療或公安人員，夜間需入廚的老人，應(yīng)告知其潛力。另外，BZDs的鎮(zhèn)靜作用可引起夢游癥。5．貪吃可口食物：BZDs激動(dòng)GABAA受體的α1亞單位，增加人類攝入可口食物量。6．抑制性樂高潮：BZDs通過擬GABA能而抑制NE能，抑制性樂高潮。所有BZDs均能抑制男性性樂高潮；安定依賴于劑量能抑制女性性樂高潮。7．藥物過量：BZDs相對安全，過量罕見致死，即使一次服500～2 000 mg安定也無嚴(yán)重并發(fā)癥，24～48小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。因?yàn)楫?dāng)藥量達(dá)到一定高度時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制已達(dá)到高原狀態(tài)，并因藥效耐受而使行為效應(yīng)迅速降低。盡管單純BZDs過量較為安全，但若聯(lián)合酒精或巴比妥酸鹽則不再安全，因?yàn)樗鼈兌荚黾覥l-內(nèi)流，加深中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制；BZDs聯(lián)用克塞平已有呼吸抑制報(bào)告。因此在聯(lián)用藥物時(shí)，應(yīng)考慮這些因素。三、循環(huán)和呼吸系統(tǒng)1．循環(huán)系統(tǒng)：BZDs的心血管不良反應(yīng)輕微，即使有嚴(yán)重心臟病者也能安全使用，間或有治療作用。例如：安定通過抗交感神經(jīng)而降低應(yīng)激性血壓升高；衰減焦慮時(shí)交感神經(jīng)興奮引起的心動(dòng)過速；提高狗的室顫-室速閾，甚至在人類也能抗心律失常，盡管未進(jìn)一步證實(shí)。安定可改善心肌梗死的主觀不適，衰減心肌梗死頭2天的兒茶酚胺升高，防止膽固醇過多引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，抑制血小板活化，激活纖溶系統(tǒng)。2．呼吸系統(tǒng)：BZDs抑制呼吸的危險(xiǎn)性常被夸大?，F(xiàn)認(rèn)為：即使在周期性正壓呼吸和阻塞性肺病病人中，靜脈注射勞拉西泮也無危險(xiǎn)性，盡管勞拉西泮聯(lián)用克塞平已有抑制呼吸的報(bào)告。四、生殖效應(yīng)（一）致畸1．唇裂和腭裂：妊娠頭3個(gè)月服BZDs，腭裂的絕對危險(xiǎn)性．即使是1/1 000，不過比一般人群的0.6／1 000高出40%。其中低效價(jià)藥物的致畸率比高效價(jià)藥物高，尚未發(fā)現(xiàn)勞拉西泮有致畸效應(yīng)，而氯硝西泮已被美國食品藥品管理局歸為D類妊娠藥物，即在人類有致畸危險(xiǎn)性，但利大于弊。2．其他畸形：①唐氏綜合征：在妊娠頭23天，服BZDs可升高β人類絨毛膜促性腺激素水平，增加唐氏綜合征危險(xiǎn)性；②肛門閉鎖：在胚胎期，腸管發(fā)育經(jīng)過腸腔形成、腸腔阻塞、腸腔網(wǎng)狀再通和腸腔再形成4個(gè)過程，當(dāng)妊娠期暴露勞拉西泮時(shí)，抑制胎兒腸管發(fā)育，已報(bào)告與新生兒肛門閉鎖相關(guān)聯(lián)；③官內(nèi)生長遲滯：安定與胎兒宮內(nèi)生長遲滯相關(guān)聯(lián)，但未報(bào)告勞拉西泮或氯硝西泮能引起官內(nèi)生長遲滯。3．服藥推薦：在妊娠42～63天（1.5～3個(gè)月）期間，BZDs可抑制唇、腭發(fā)育，此間應(yīng)避免服BZDs。如果妊娠頭3月已服BZDs，到妊娠16～18周（4～4.5個(gè)月）時(shí)應(yīng)做B型超聲波檢查，評價(jià)心臟形成、錐管發(fā)育和面／腭特征。（二）新生兒不良反應(yīng)1．中毒反應(yīng)：妊娠7～9個(gè)月服BZDs，可引起新生兒阿普伽評分低下、思睡、不能喂食、肌張力低下、窒息、發(fā)紺、體溫調(diào)節(jié)損害和高膽紅素血癥，以抑制癥狀為主。但服氯硝西泮(0. 5～3.5 mg/d)生出的嬰兒未發(fā)現(xiàn)這類毒性。2．撤藥癥狀：長期服BZDs的母親，生出的嬰兒可見撤藥癥狀，如震顫、易激惹、坐立不安、使勁吸奶、嘔吐、腹瀉和肌張力增強(qiáng)，以脫抑制性興奮癥狀為主。（三）哺乳BZDs也分泌人乳汁，母親服BZDs哺乳，已報(bào)告有鎮(zhèn)靜、思睡和呼吸損害，延長服用BZDs的母親斷藥或中斷哺乳，可引起哺乳嬰兒的撤藥癥狀。（四）選擇和用法1．種類：可用文獻(xiàn)提示，妊娠期和哺乳期服利眠寧看來是安全的；妊娠期服安定是安全的，而哺乳期服安定，則可引起嬰兒的思睡和體重減輕；阿普唑侖也應(yīng)避免服用。2．用法：BZDs用最低有效量，分每日2次或3次服用，以免峰濃度過高，單用而不是聯(lián)合治療，盡可能短期用藥而不是長期維持。五、老人跌倒和髖部骨折1．發(fā)生機(jī)率：64歲以上的失眠老人，服BZD與不服BZDs的跌倒率都高，但不失眠的老人服BZDs不增加跌倒率，提示失眠是跌倒的危險(xiǎn)因素，而BZDs不是跌倒的危險(xiǎn)因素。其他報(bào)告認(rèn)為，BZDs是跌倒的危險(xiǎn)因素。2．易感藥物：65歲以上的老人服長效B2Ds（如安定、氟西泮和氯硝西洋），顯著增加跌倒和髖部骨折率，是老人的致死原因之一，故理論上并，老人不宜服長效BZDs，但實(shí)際數(shù)據(jù)顯示，老人不服長效BZDs的只有80%，還有20%的服長效BZDs。原因有兩種，一是老人的失眠和焦慮難治到非用長效BZDs不可，二是醫(yī)生未意識(shí)到這種用法的潛在風(fēng)險(xiǎn)。3．易感劑量：氯硝西泮較高劑量易發(fā)生跌倒。一位48歲的躁狂男性，服氯硝西泮2 mg中，4mg晚，吃晚飯時(shí)睜不開眼睛，走路時(shí)兩邊晃，騎自行車連續(xù)跌倒，剎車時(shí)平衡不穩(wěn)，跌倒2～3次。4．易感者：有白內(nèi)障、視力損害、體位性低血壓、神經(jīng)和肌肉骨骼疾病的老人，引起跌倒和髖部骨折的危險(xiǎn)性較大，這類病人盡可能不用BZDs。六、矛盾癥狀BZDs本來通過緩解焦慮和失眠而改善激越、性功能障礙、操作技能障礙、記憶和學(xué)習(xí)功能減退。但劑量過大時(shí)，反而惡化這些癥狀。七、依賴和戒斷（一）依賴即使服用BZDs數(shù)月或數(shù)年，也罕見逐漸增量，逐漸增量說明病情加重或藥效耐受，而藥效耐受才會(huì)引起撤藥癥狀，撤藥癥狀是BZDs依賴的主要原因。既然罕見逐漸增量，故罕見發(fā)生依賴。（二）戒斷戒斷是指斷藥后引起昀系列癥狀，有反跳、撤藥和復(fù)發(fā)三種，這三組癥狀可相互重疊，稱不典型綜合征，或稱混合綜合征。1．反跳：以快、重、短為特征?？焓菙嗨幒髷?shù)小時(shí)～數(shù)天發(fā)作，重是癥狀的性質(zhì)與療前一樣，其程度比療前重40%，短是持續(xù)時(shí)間短，反跳性失眠持續(xù)1～2天，反跳性焦慮持續(xù)3周即自發(fā)緩解。兩次服阿普唑侖期間的焦慮（服藥間焦慮）、服三唑侖早醒后的異常覺醒及次日焦慮均屬反跳癥狀。2．撤藥：以亞急、新和稍短為特征。亞急是斷藥3～7天發(fā)作，新是出現(xiàn)新癥狀，包括惡心、厭食、抑郁、狹義的人格解體、非現(xiàn)實(shí)感、感覺過敏（視、聽、嗅、味和魅）、異常知覺（如幻視）和運(yùn)動(dòng)感，斷藥后出現(xiàn)上述兩項(xiàng)癥狀即可診斷。稍短是持續(xù)時(shí)間稍短，2周（至多4周）內(nèi)自發(fā)緩解。此外，撤藥癥狀尚有：①植物神經(jīng)癥狀：如心率加快、血壓升高、出汗和熱感；②非特異性癥狀：常見有焦慮和失眠，其程度比療前輕；次常見有嗜睡、流感性癥狀、反射亢進(jìn)和共濟(jì)失調(diào)，還可見幻視和偏執(zhí)反應(yīng)；罕見譫妄和癲癇發(fā)作。總之，撤藥2周內(nèi)可出現(xiàn)各種癥狀，但不威脅生命。例如，1例37歲的驚恐障礙男性，已服氯硝西泮1 mg/中，2mg/晚近2年。醫(yī)生讓他減至0.5 mg 一日2次，當(dāng)晚手腳好象不是自己的，走路飄飄然，象在月球上飄（人格解體），一轉(zhuǎn)身好象要暈倒（頭暈），惡心，持續(xù)7天無改善，恢復(fù)氯硝西泮原量后，第一天頭暈消失，第二天人格解體好轉(zhuǎn)，第三天正?；?。3．復(fù)發(fā)：以慢、老、長為特征。慢是斷藥數(shù)周內(nèi)緩慢發(fā)作，老是與療前一樣的老癥狀，如焦慮和失眠，其程度與療前一樣，長是病程可無限期延長。復(fù)發(fā)與否取決于原來的病程。4．機(jī)理：正常情況下，BZDs激動(dòng)苯二氮卓受體，增加GABA能，維之抑制去甲腎上腺素和多巴胺釋放，長期服BZDs后，苯二氮卓受體向下調(diào)節(jié)，效應(yīng)耐受。突然停藥后該受體功能猛然降的比療前還低，去甲腎上腺素和多巴胺脫抑制性釋放增加，其中去甲腎上腺素能增加可解釋失眠、焦慮、癲痛發(fā)作、顫抖、心率加快、血壓升高和擊汗，多巴胺升高可解釋幻視、偏執(zhí)反應(yīng)和譫妄。停藥2周內(nèi)苯二氮卓受體代償性向上調(diào)節(jié)至正常，去甲腎上腺素和多巴胺釋放正?；?，癥狀消失。5．促發(fā)因素；促發(fā)反跳和撤藥的因素有：①促使受體向下調(diào)節(jié)，例如長期、大量、高效價(jià)用藥；②無充分時(shí)間讓受體向上調(diào)節(jié)，例如用短效BZDs或突然戒斷；③病人的素質(zhì)注定其受體向上調(diào)節(jié)的能力差，例如焦慮素質(zhì)、睡眠障礙、被動(dòng)-依賴素質(zhì)、有飲酒史和女性。6．處理：復(fù)發(fā)需要重新用BZDs治療，而反跳和撤藥可按下列4步依次處理：①逐步減藥：每周減量不超過安定5 mg等效劑量，1.5～3個(gè)月內(nèi)減完；②替代：先用長效藥物替代短效藥物，例如用氯硝西泮替代咪達(dá)唑侖再在1.5～3個(gè)月內(nèi)逐漸減完；③藥物治療：酌情選用丙戊酸鈉、卡馬酉平、三環(huán)抗抑郁藥、米氮平、曲唑酮和心得安，其中丙戊酸鈉和卡馬西激動(dòng)γ-氨基丁酸能，三環(huán)抗抑郁藥和米氨平阻斷NE的α1受體和組胺H1受體，曲唑酮阻斷NE的α1受體，均有鎮(zhèn)靜效應(yīng)}心得安阻斷β受體，改善心動(dòng)過速癥狀。如果再用BZDs，雖能抑制戒斷癥狀，但依賴未能解除，應(yīng)避免，如果撤藥后既有復(fù)發(fā)，又有撤藥癥狀，喻東山的觀點(diǎn)是繼續(xù)服BZDs，以治病為先，因?yàn)橐蕾囀橇夹缘模燃膊〔恍枰狟ZDs時(shí)，再按這4步序列戒斷，④住院治療：在1～3周內(nèi)減完藥物，因醫(yī)院內(nèi)護(hù)理?xiàng)l件好，幾乎肯定能成功。禁忌癥BZDs禁用于單純抑郁、慢性疼痛、酒中毒和藥物濫用者，相對禁用于阻塞性睡眠窒息，阿普唑侖不得用于激越和破壞行為者。藥物代謝動(dòng)力學(xué)1．吸收：抗膽堿藥、抗酸藥，甚至是食物，都能延遲BZDs的胃腸吸收，使血藥濃度上升曲線平鈍，不利于誘導(dǎo)入睡，但能延長藥物作用持續(xù)時(shí)間，有利于抗焦慮。Ellinwood等推測，口服避孕藥降低了安定的吸收率，停用口服避孕藥1周，安定血藥濃度迅速增至中毒水平，加重認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)性操作損害。2．親脂性：親脂性越高，吸收越快，進(jìn)腦越快，起效較快，作用持續(xù)時(shí)間越短，如三唑侖；反之，親脂性越低，吸收越慢，進(jìn)腦越慢，起效越慢，作用持續(xù)時(shí)間越長，如氯硝西泮。3．排泄：各種BZDs失活后，經(jīng)腎臟排泄，腎功能障礙時(shí)雖可蓄積，但無藥理活性。4．性別：對安定，女性比男性代謝慢(Macleod等，1979)，但清除快(Greeblant，1980)。阿普唑侖代謝和硝西泮清除無性別差異。5．老人：老人體內(nèi)的脂肪少，肝腎功能差，血漿蛋白少，導(dǎo)致游離血藥濃度增加，加上老人的苯二氮卓受體較敏感，故低劑量BZDs即有效。---------------------本平臺(tái)以精神醫(yī)學(xué)、心理治療、心身醫(yī)學(xué)等內(nèi)容為主，服務(wù)于精神科、心理咨詢師、綜合醫(yī)院與心身疾病相關(guān)臨床科室（心內(nèi)、神經(jīng)內(nèi)、消化、皮膚、急診、風(fēng)濕免疫、腫瘤、ICU等）醫(yī)生，定期發(fā)布各類醫(yī)學(xué)會(huì)議及培訓(xùn)通知，精神、心理相關(guān)學(xué)術(shù)前沿、專業(yè)文獻(xiàn)，兼顧疾病診斷治療等科普文章，服務(wù)于普通群眾以宣傳科學(xué)的醫(yī)學(xué)知識(shí)。如果您有專業(yè)水平較高的各種學(xué)術(shù)會(huì)議、培訓(xùn)通知，也可以轉(zhuǎn)發(fā)給我們，經(jīng)過核實(shí)后，我們將在此平臺(tái)進(jìn)行推送。