自抗生素被發(fā)明以來，細菌們?yōu)榱舜婊睿a(chǎn)生出強大的耐藥性。
它們不僅通過變異衍生出“超級細菌”，更可怕的是，科學家們發(fā)現(xiàn)這些超級細菌竟然還會“劫持”我們的神經(jīng)細胞，“控制”免疫系統(tǒng)，從而使它更安全地存活在人體內(nèi)。
近期，哈佛醫(yī)學院的研究人員證實，機體感染超級細菌出現(xiàn)肺炎時，肺部感覺疼痛的神經(jīng)元捕捉到這一信息會釋放神經(jīng)肽來抑制肺部的免疫力。而僅通過阻斷神經(jīng)肽的釋放，便會使小鼠抗感染的能力增強10倍，讓95%的感染致命肺炎的小鼠“不治自愈”，研究成果發(fā)表在近期 Nature Medicine中[1]。
對此，本研究通訊作者、哈佛醫(yī)學院微生物與免疫生物學系助理教授Isaac Chiu表示，靶向神經(jīng)系統(tǒng)可能是一個提高免疫力的方法，隨著耐藥性細菌出現(xiàn)，有必要使用非抗生素方法來治療難治性細菌感染。
一聽到肺炎，大家可能并不陌生。但在抗生素飛速發(fā)展的今天，很多人可能覺得肺炎不過就是區(qū)區(qū)小病，吃幾粒藥，輸瓶液過兩天就好了?？墒聦嵣?，世界衛(wèi)生組織指出，在全球引起發(fā)病和造成死亡的疾病中，肺炎位列為第三，在兒童和老年人群中，肺炎仍是致死的主要原因之一[2]。
而這其中，頭號殺手就要數(shù)金黃色葡萄球菌了，近年來，它越來越不受抗生素的管控，表現(xiàn)出多重耐藥性，還衍生出了毒性超強的“超級細菌”—耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，也就萬古霉素對它還有點用，可它對肺炎的有效率也就只有66.7%[3]。也就是說，對于很大一部分患者，抗生素這條路越來越行不通了。
那還有其他的什么辦法么？
哈佛醫(yī)學院研究團隊注意到這樣一個現(xiàn)象，當氣道、肺部有炎癥的時候，肺部感覺疼痛的神經(jīng)元會把信號傳遞給大腦，大腦就會命令我們的氣道收縮或咳嗽，將氣道內(nèi)有害物質(zhì)排出去，這是肺內(nèi)感覺神經(jīng)元對機體的一種保護作用[4]。
同時，他們早期研究發(fā)現(xiàn)，當神經(jīng)細胞檢測到細菌入侵時產(chǎn)生的疼痛，介導了過敏性哮喘的發(fā)生[5]。因此，研究人員懷疑感覺疼痛的神經(jīng)細胞可能會通過增強免疫反應(yīng)起到對人體的保護作用。
想到這里，研究人員立即進行了驗證，使用毒素靶向小鼠肺內(nèi)痛覺感受器使其減少，隨后向氣管內(nèi)接種致死劑量的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，結(jié)果卻出乎意料，與對照組相比，痛覺感受器減少的小鼠95%都存活了下來，核心體溫更穩(wěn)定，肺內(nèi)細菌更少，而對照組80%的小鼠死于肺炎。
肺部感染MRSA后，痛覺感受器減少的小鼠存活率、核心體溫、肺內(nèi)細菌群落總數(shù)顯著減少
（Vehicle：對照組；RTX：痛覺感受器減少組）
搞了半天，肺內(nèi)感受痛覺的神經(jīng)細胞竟然在抗超級細菌上拖了后腿，那對其他細菌是否也有同樣的效果呢？研究人員在對小鼠給予致死劑量的肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌后發(fā)現(xiàn)，小鼠痛覺感受器缺失對生存率、核心體溫等并無影響。
為什么會出現(xiàn)這樣一個結(jié)果呢？哈佛醫(yī)學院細胞生物學教授Stephen Liberles解釋說，“有一種可能性是因為不同種類的神經(jīng)元可能對免疫系統(tǒng)可能有不同的作用，但更有可能的原因是，某些病原體可能已經(jīng)進化到可以劫持并利用免疫抑制途徑來幫助它們存活下來?！?/p>
隨后，研究人員便開始探索痛覺感受器是如何干擾小鼠免疫系統(tǒng)的。
通過對小鼠肺部金葡菌感染后的肺部炎癥分析后發(fā)現(xiàn)，相比于普通小鼠，痛覺感受器被抑制的小鼠在肺部感染12h和24h后，免疫細胞大量涌入肺內(nèi)，中性粒細胞和主要存在肺內(nèi)的γδT免疫細胞大量增加，促炎細胞因子水平迅速升高且很快消退，可以在感染早期階段引發(fā)快速的免疫反應(yīng)，清除細菌的能力提高了10倍。
感染后12h和24h，痛覺感受器減少的小鼠細菌菌落減少（Veh:對照組 RTX:痛覺感受器減少組）
同時，他們還發(fā)現(xiàn)了其中的具體機制。在實驗過程中研究人員觀察到，金葡菌感染小鼠的痛覺感受器會釋放一種名為CGRP的神經(jīng)肽，這種神經(jīng)肽的釋放可以干擾肺部召喚中性粒細胞、細胞因子和γδT細胞的能力。阻斷CGRP神經(jīng)肽的產(chǎn)生時，同樣可以顯著改善肺炎小鼠的存活率以及維持核心體溫。
阻斷CGRP神經(jīng)肽的產(chǎn)生，小鼠存活率和核心體溫維持改善
因此，痛覺感受器在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和細菌性肺炎中起著非常重要的作用，靶向神經(jīng)免疫信號可能是增強人體抵抗肺炎入侵的有效途徑。
正如Isaac Chiu博士所說，“神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的傳統(tǒng)界限越來越模糊，我們的研究強調(diào)了這兩個系統(tǒng)相互交流來調(diào)節(jié)彼此功能的想法，當我們在這條道路繼續(xù)前行時，免疫學家應(yīng)更多考慮神經(jīng)系統(tǒng)的作用，神經(jīng)學家應(yīng)更多地考慮免疫系統(tǒng)?！?/p>
參考文獻：
[1]. Baral, P., et al., Nociceptor sensory neurons suppress neutrophil and gammadelta T cell responses in bacterial lung infections and lethal pneumonia. Nat Med, 2018.
[2]. Mizgerd, J.P. Acute lower respiratory tract infection. N. Engl. J. Med. 358, 716–727(2008)
[3]. Parker, D. & Prince, A. Immunopathogenesis of Staphylococcus aureus pulmonary infection. Semin. Immunopathol. 34, 281–297 (2012)
[4].Talbot, S. et al. Silencing nociceptor neurons reduces allergic airway in?ammation.Neuron 87, 341–354 (2015).
[5]. Canning, B.J., Mori, N. & Mazzone, S.B. Vagal afferent nerves regulating the cough re?ex. Respir. Physiol. Neurobiol. 152, 223–242 (2006)
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