苗毅教授
苗毅 黃東亞 李強
通信作者：苗毅
南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胰腺中心
重癥急性胰腺炎(SAP)是一古老而兇險的疾病，人類對該病的認識過程漫長而曲折?？v觀SAP治療，外科治療貫穿整個歷史，從以往“考古”式開腹大范圍手術逐漸轉變?yōu)椤氨I墓”式微創(chuàng)清創(chuàng)引流。近20年來，由于對該疾病認識逐步深入，計算機輔助影像學技術及由此衍生的一系列微創(chuàng)、介入、內(nèi)鏡技術使SAP的外科治療發(fā)展出以“step-up”為代表的一系列微創(chuàng)技術為主導的治療策略，改變了傳統(tǒng)治療模式，取得良好治療效果，被臨床廣泛接受。筆者回顧SAP外科治療演進，以期加深同道對SAP的理解，從中吸取經(jīng)驗、開拓眼界，指導臨床選擇更合理有效的治療方法，避免干預不足和過度治療，從而減少并發(fā)癥，降低SAP病死率，使患者獲益。
重癥急性胰腺炎；外科手術；治療
重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種兇險疾病。20世紀20年代，Moynihan［1］對SAP進行了深刻描述：“該病是所有腹腔臟器相關疾病中最可怕的，其突然起病，接著是無窮無盡的痛苦，最終患者仍難逃一死的命運，使之成為最可怕的災難”。自1652年荷蘭醫(yī)師Nicholaes首次詳細描述SAP開始，300多年來，盡管眾多學者對該病的探索始終未曾間斷，但目前學術界仍不能回答100多年前Fitz［2］針對這一自身消化所致疾病提出的兩個問題：發(fā)生SAP時，胰酶究竟是何時、在胰腺的何部位被激活?
根據(jù)最新Atlanta分類，極重型SAP病死率仍高達36%～50%［3］?？v觀SAP治療史，人類對該病的認識經(jīng)歷了漫長而曲折的過程。20世紀初，因為治療效果有質(zhì)疑，外科治療也曾被排斥于SAP治療手段之外。胰腺炎外科治療本身也經(jīng)歷了不同的階段，由于對疾病規(guī)律認識的不足，歷史上也曾出現(xiàn)過迷茫、偏差、過激的時代。
1 SAP外科干預時機：早期還是延期
1.1 歷史的啟示
20世紀60—70年代，外科醫(yī)師樸素地認為：切除胰酶自身激活的胰腺即可終止疾病進展。但現(xiàn)實告訴我們：這樣做并不能改變預后。事實上，這些早期接受胰腺切除術的患者病死率更高。SAP患者一經(jīng)確診后立即行開腹手術，行胰腺減壓、胰床松動、壞死組織清除引流術，早期干預的結果是使所有患者幾乎無一例外地發(fā)生胰腺及腹腔感染［4］。早期壞死組織與正常組織分解不清，且未松動剝離，清創(chuàng)不徹底，易損傷正常胰腺組織、血管和其他臟器，常導致致命性大出血、腸瘺，使患者厄運不斷。目前學術界認識到：在SAP初期，機體處于高度應激狀態(tài)，此時再附加創(chuàng)傷巨大的胰腺切除術，無疑超出了大多數(shù)患者的生理承受極限，死亡也許是其唯一結局。
20世紀80年代，外科醫(yī)師認識到：胰腺及其周圍壞死組織是后期感染的起因。以Beger為代表的學者提出了對SAP患者早期行胰腺壞死組織清除引流術［5］。事實上，SAP初始壞死為無菌性，絕大多數(shù)病例并不必然發(fā)展為感染性壞死，而部分患者經(jīng)保守治療是可以痊愈的。僅有少部分(約20%)壞死組織合并感染的患者后期可能需行外科清創(chuàng)術，這也是目前導致SAP病死率仍較高的主要原因［6］。前者是無辜的，因為接受外科干預，使原本無菌的組織壞死，難以幸免地發(fā)展為感染性壞死。外科醫(yī)師扮演了將細菌引入的罪魁禍首。由于對此現(xiàn)象的進一步認識，Mier等［7］的關于對SAP早期行胰腺壞死組織清除引流術的臨床研究于1997年被提前終止。
早在1894年，K?rte［8］成功對1例病程>1個月的女性SAP患者行胰腺巨大膿腫開腹引流術，成為當時歷史上為數(shù)不多的成功病例。據(jù)此，K?rte主張對SAP延遲行探查術。他認為：在急性期不推薦行手術治療，因為此時患者有發(fā)生心臟衰竭風險。這與目前學術界對SAP的治療策略驚人相似。遺憾的是，歷史經(jīng)驗并未引起學者們足夠重視，以至于又在曲折時光中蹉跎了近百年。100年后，延期清創(chuàng)理念已深入人心。由于僅有20% SAP患者需行外科干預，而大多數(shù)患者未發(fā)生壞死組織感染。通過延期干預甄別出合并感染而需行外科干預的病例，此時胰腺膿腫已基本成熟，壞死界限清楚，壞死組織與有機正常組織剝離松動，易被清除。胰腺膿腔壁形成，膿腔內(nèi)血管及腸管表面亦有肉芽形成，降低了手術損傷風險。
正如張圣道教授所言：SAP清創(chuàng)時機的掌握如同摘桃子，摘早了，桃子沒熟；摘遲了，桃子爛在地上。只有恰當?shù)臅r候，桃子成熟了，摘下的桃子才又香又甜。該比喻恰如其分地形容了SAP外科干預時機的重要性。
1.2 現(xiàn)實的思考
多數(shù)指南均建議胰腺感染盡量延遲至發(fā)病4周后處理。然而，臨床實踐中差別卻較大。2016年荷蘭SAP工作組的一項調(diào)查結果顯示：選擇發(fā)現(xiàn)胰腺感染立即給予干預的醫(yī)師仍高達45%［9］。近年來有研究結果顯示：與延期引流比較，早期引流可能存在某些優(yōu)勢［10］。Smits等［11］近期在《JAMA Surg》發(fā)表的文章中指出：對胰腺術后胰瘺患者，與開腹手術比較，及早行穿刺引流的“step-up”方式更有優(yōu)勢，能顯著降低患者病死率。針對該現(xiàn)象，Hollemans等［12］一針見血地指出：目前仍缺乏最佳外科干預時機的臨床證據(jù)。2015年8月，荷蘭SAP工作組注冊了POINTER試驗，旨在通過隨機對照臨床研究比較早期和延期引流對胰腺壞死感染患者預后的影響，相關結果值得期待［13-14］。
SAP清創(chuàng)除需考慮創(chuàng)傷大小外，還應考慮手術安全性、便捷有效性、衛(wèi)生經(jīng)濟學指標及患者主觀感受。無論采用何種微創(chuàng)方式，若一味強調(diào)微創(chuàng)本身而忽略清創(chuàng)效率，則會使病程拖延，有的甚至可能達半年以上。若不準確把握手術指征與時機，將導致患者失去最佳開腹手術時機而致預后不良。對于壞死組織體積大、勢必發(fā)生感染的患者，外科醫(yī)師可對清創(chuàng)持更積極的態(tài)度，而不必一定遵循“step-up”程序。當患者經(jīng)微創(chuàng)治療后仍長期遷延不愈時，需行果斷外科干預。
2 SAP外科干預方式：開腹還是微創(chuàng)
2.1 歷史的啟示
曾幾何時，外科醫(yī)師熱衷于熟悉的外科式大刀闊斧、開腸破肚治療SAP。當時風靡一時的理論是胰腺減壓、胰床松動、徹底清創(chuàng)、充分引流。其中包括腹部切口敞開引流術，所謂“蝶式引流”的結果是患者因創(chuàng)傷過大，加重多器官衰竭，導致出血、腸瘺等致命并發(fā)癥，并未顯著改善患者預后。
計算機輔助影像學技術的問世引發(fā)了外科學領域的革命。過去20年，SAP外科干預從“考古式”開腹手術進一步演變?yōu)橐晕?chuàng)手段為主的“盜墓式”手法。B超、CT、MRI等影像學檢查技術使臨床醫(yī)師前所未有地直觀面對SAP，看到以往打開腹腔后才能看到的病變，使外科醫(yī)師不進入腹腔也能對病變進行干預。由此衍生出的影像學引導下經(jīng)皮穿刺、介入、內(nèi)腔鏡、內(nèi)窺鏡技術及腹膜后小切口引流術，大大豐富了外科醫(yī)師的視野和治療手段。
所謂“盜墓式”手法，即是利用上述微創(chuàng)技術對SAP進行外科干預，摒棄創(chuàng)傷巨大的“考古式”大面積開腹、清創(chuàng)、引流。正如“盜墓者”所為：(1)閱讀歷史資料，明確文物埋藏地，采用“洛陽鏟”試探地下是否有“熟土”；而外科醫(yī)師，則是認真了解患者病史、體征并綜合B超、CT等影像學檢查特征，明確有無膿腫及其解剖部位。(2)盜墓者多選擇在夜深人靜時打盜洞直達墓室，搜羅文物財寶；而外科醫(yī)師則在合適的時機選擇合適的入路采用經(jīng)皮穿刺、經(jīng)皮內(nèi)鏡、經(jīng)自然腔道或腹膜后小切口等手段，經(jīng)微創(chuàng)徑路清除壞死感染組織，引流膿腔。當然，與盜墓者得手后逃之夭夭不同的是，外科醫(yī)師還要繼續(xù)努力挽救患者生命。
2.2 現(xiàn)實思考
2.2.1 經(jīng)皮穿刺引流術是否應成為治療的必然選擇?并非所有SAP患者都需行引流術。經(jīng)皮穿刺引流術增加了逆行感染風險和醫(yī)療費用。對部分患者，甚至連最簡單的經(jīng)皮穿刺引流術都不需要，僅單用抗生素即可治愈，從而避免微創(chuàng)治療及其引起的并發(fā)癥。Rasslan等［15］建議：一旦診斷胰腺感染，應立即使用抗生素，并盡量延遲行經(jīng)皮穿刺引流術等微創(chuàng)干預，僅當患者臨床和實驗室檢查指標惡化時才考慮采用。鑒于部分患者可通過單純抗生素治愈，因此，外科干預有潛在被濫用的可能，而抗生素治療無效升級為外科干預時機節(jié)點的選擇，或?qū)⑹墙窈笱芯康闹攸c課題。
2.2.2 經(jīng)皮還是經(jīng)胃引流?2012年的PENGUIN試驗結果顯示：與微創(chuàng)外科壞死組織清除術比較，內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)壞死組織清除術可降低術后炎癥反應指標IL-6水平及主要并發(fā)癥(如胰瘺)、新發(fā)器官衰竭發(fā)生率［16］。但因該研究樣本量較小(僅納入20例患者)，且未采用“step-up”方法，其結果飽受質(zhì)疑。而《Lancet》新近發(fā)表的一篇來自荷蘭多中心隨機對照研究結果顯示：98例胰腺壞死感染患者分為微創(chuàng)外科壞死組織清除術“step-up”組和內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)壞死組織清除術“step-up”組，前者先予經(jīng)皮穿刺引流術，根據(jù)需要可行視頻輔助腹膜后清創(chuàng)術，后者先行內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)引流術，必要時可予內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)壞死組織清除術，最終盡管兩組患者主要并發(fā)癥發(fā)生率和病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義，但內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)壞死組織清除術“step-up”組胰瘺發(fā)生率(5%)和住院時間(53d) 均優(yōu)于微創(chuàng)經(jīng)皮壞死組織清除術“step-up”組的32%和69d，這表明前者似乎更具優(yōu)勢［17］。然而，對于該項研究，Adler在《Lancet》上發(fā)表跟進評論指出：并非所有的患者都適合內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)壞死組織清除術［18］。該技術需要求壞死組織靠近胃或十二指腸；由于經(jīng)口經(jīng)胃內(nèi)鏡清創(chuàng)受器械網(wǎng)籃、抓鉗和清創(chuàng)效率限制，每次清創(chuàng)均需采用全身麻醉，入路曲折復雜，操作難度大，患者難以接受。此外，內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)壞死組織清除術中若損傷壞死組織中殘留血管引起大出血，處理較為困難，不如腹膜后小切口清創(chuàng)術便捷、徹底、引流通暢，術后可沖洗，再次清創(chuàng)亦方便。筆者認為：內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)壞死組織清除術主要針對距胃、十二指腸距離較近，且壞死組織液化完全的胰腺膿腫，以引流為主；而對有較多固體壞死組織的膿腫，則應選擇清創(chuàng)效果更好的微創(chuàng)外科壞死組織清除術。
2.2.3 “step-up”是SAP治療的金標準策略嗎?目前，對延期行外科干預的“step-up”策略，學術界已達成較為一致的意見，被認為是治療胰腺壞死感染的金標準策略［9,19-20］。2017年8月，《Gut》在線發(fā)表了美國梅奧診所的一項多中心觀察性研究數(shù)據(jù)，共納入了3大洲、8個國家、51個中心的1 980例壞死性胰腺炎患者，其結果顯示：無論是內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)壞死組織清除術“step-up”組，還是微創(chuàng)外科壞死組織清除術“step-up”組，其病死率均明顯低于傳統(tǒng)開腹手術組，差異均有統(tǒng)計學意義［21］。“step-up”策略可使部分患者無需行手術即可獲得臨床治愈，微創(chuàng)手段(如經(jīng)皮穿刺引流術)可作為過渡性干預方式，通過持續(xù)引流緩解病情，適當延遲手術時機。此外，這一策略還可能在降低術后并發(fā)癥發(fā)生率和醫(yī)療費用等方面顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢［22］。然而截至目前，包括PANTER試驗在內(nèi)，仍缺乏“step-up”與開腹手術比較的高質(zhì)量大樣本隨機對照研究數(shù)據(jù)，“step-up”在降低患者病死率和新發(fā)器官衰竭風險方面的優(yōu)勢尚無令人信服的結論。
縱使“step-up”策略在特定患者中或許存在某些優(yōu)勢，但是否每一例患者都需遵循這套固定程序，仍值得反思。
3 未來展望
目前SAP“盜墓”式微創(chuàng)治療策略已深入人心，國內(nèi)外相關試驗結果似乎也令人鼓舞。但外科醫(yī)師對SAP的認識還遠遠不夠，現(xiàn)行治療模式尚不完全合理。正如Sarr［23］于2017年在《Gut》上撰文所憂慮的：當所有人都熱衷于“step-up”治療時，恰恰也是需反思的時候，“step-up”是未來SAP治療的方向和終點嗎?全身炎癥反應綜合征在胰腺壞死感染中起重要作用，炎癥反應放大導致腸黏膜屏障破壞、器官衰竭及后期壞死感染難以阻止。目前臨床尚無任何一種藥物被證實能夠阻止全身炎癥反應綜合征，進而改善器官衰竭和病死率。2017年，來自Cochrane協(xié)作網(wǎng)的一篇Meta分析結果顯示：來昔帕泛對減輕SAP全身炎癥反應綜合征和膿毒癥可能存在一定價值，但其相關隨機對照研究證據(jù)質(zhì)量較低，其結果仍有待進一步證實［24］。
未來SAP的治療將何去何從?外科醫(yī)師需努力的方向應包括：(1)繼續(xù)對發(fā)病機制進行深入基礎研究，揭示SAP自然規(guī)律，加深對疾病的理解。(2)完善合理治療策略，包括建立多學科團隊協(xié)作診斷與治療模式。(3)開發(fā)新藥物、新技術，更有效地治療疾病。
4 結語
SAP是因胰酶提前被激活導致胰腺自身消化，目前尚無任何有效方法阻止胰酶激活的“瀑布”效應形成，疾病轉歸取決于胰腺自身消化的規(guī)模和結果，外科醫(yī)師能做的只是作為清道夫去收拾胰腺自身消化的殘局。輕型急性胰腺炎經(jīng)簡單液體治療即可好轉，很多其他治療是多余的。SAP治療效果的進步取決于臨床醫(yī)師對疾病規(guī)律的認識，即：保守治療為主、延期手術干預的合理策略；重癥監(jiān)護及臟器復蘇水平的提高；營養(yǎng)支持治療，尤其是腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的應用；各種新技術的應用使外科干預更加精準和微創(chuàng)化；多學科團隊協(xié)作診斷與治療模式及基于循證醫(yī)學基礎的規(guī)范治療策略。筆者認為：在考慮微創(chuàng)的同時，外科醫(yī)師還應兼顧醫(yī)療安全、治療效果、社會及衛(wèi)生經(jīng)濟學因素。最終評價指標是循證醫(yī)學證據(jù)基礎上的患者獲益。
SAP的最佳外科干預時機、干預方式及轉換治療節(jié)點的選擇仍需進一步探索。或許炎癥反應的控制及感染的預防會成為日后重點關注方向，然而因胰酶激活“瀑布”效應難以終止及壞死組織不能復活，全身炎癥反應綜合征及后續(xù)感染只是下游事件。Sarr［23］期待的通過一劑拮抗全身炎癥反應綜合征的“雞尾酒”，即可一勞永逸避免外科干預或許永遠只是一個美好愿望。當外科醫(yī)師重新審視SAP這一古老而兇險的疾病時，也許會發(fā)現(xiàn)，對它的認識才剛剛開始。
苗毅,黃東亞,李強.從“考古”到“盜墓” ：重癥急性胰腺炎外科治療的歷史啟示與現(xiàn)實思考［J］.中華消化外科雜志,2018,17(1):9-13. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.01.003.
Miao Yi, Huang Dongya, Li Qiang. From “archaeological style-like debridement” to “grave digging”: a historical inspiration and practical thinking of surgical treatment for severe acute pancreatitis［J］. Chin J Dig Surg,2018,17(1):9-13. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.01.003.
(收稿日期:2017-11-11)
(本文編輯：王雪梅)
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