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（一）

對(duì)很多中國(guó)肺癌患者而言，奧希替尼(Osimertinib，商品名泰瑞沙)是個(gè)家喻戶曉的明星藥物。早在2017年3月正式在中國(guó)大陸上市之前，患者就已經(jīng)非常熟悉它以前的小名：AZD9291。

這是一個(gè)治療肺癌的第三代EGFR靶向藥物，由于效果好，很多人稱它是“神藥”。

以往，奧希替尼的標(biāo)準(zhǔn)用法，是EGFR基因敏感突變患者的“二線治療”，也就是患者使用一代靶向藥（比如易瑞沙，凱美納）耐藥后使用。約有一半使用一代靶向藥的患者會(huì)因?yàn)槌霈F(xiàn)T790M突變而耐藥。這個(gè)時(shí)候，使用奧希替尼效果很好，遠(yuǎn)超化療，因此受到患者的極大追捧。（擴(kuò)展閱讀：肺癌新藥泰瑞沙，憑啥以火箭速度在中國(guó)上市？）

對(duì)很多人而言，最好的東西應(yīng)該留到最后用。因此，先用一代靶向藥，然后把奧希替尼留到耐藥后使用（二線治療），似乎是最合理的。

但越來(lái)越多專家開始探討一線使用奧希替尼的可能性。

因?yàn)檎嬲芏€治療中從奧希替尼獲益的肺癌患者比例不夠多。

為啥呢？

原因不止一個(gè)，也可能因?yàn)樯眢w狀態(tài)不好等不到二線，可能因?yàn)槟退幒鬀](méi)有T790M突變，也可能有T790M突變，但檢測(cè)出現(xiàn)了假陰性而漏掉了，等等。

事實(shí)上，無(wú)論是臨床試驗(yàn)中，還是真實(shí)世界研究，都發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)EGFR突變肺癌患者，在對(duì)一代藥物耐藥后根本用不上三代藥物！

在奧希替尼的全球研究中（代號(hào)FLAURA），一線使用一代靶向藥的患者，耐藥后只有46%的患者進(jìn)行了二線治療，而其中只有43%的患者檢測(cè)出T790M突變，并最終用上奧希替尼。

46% x 43%=20%。

也就是說(shuō)，5個(gè)攜帶EGFR敏感突變的患者中，只有1個(gè)最終用上了三代藥。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)如何呢？也差不多。

比如，來(lái)自日本的研究顯示，在所有對(duì)一線EGFR靶向藥耐藥的患者中，只有25.8%的患者檢測(cè)出T790M突變，而最終用上奧希替尼的患者人數(shù)只有23.7%。

依然1/4都不到！

看到這個(gè)圖，很多人會(huì)問(wèn)：不是說(shuō)有一半左右耐藥患者都有T790M突變么？為啥在真實(shí)世界研究中，檢出T790M突變患者比例這么低呢？

主要是因?yàn)楹芏嗷颊咭痪€治療后，由于體質(zhì)下降等因素，進(jìn)展后不能或不愿再做組織穿刺，只能用無(wú)創(chuàng)的血液檢測(cè)。它相對(duì)組織檢測(cè)而言，難度更大，假陰性率更高，所以可能漏掉一些有T790M突變的患者。

總而言之，無(wú)論臨床研究，還是真實(shí)世界數(shù)據(jù)，奧希替尼只用于二線的話，能幫到的患者比例其實(shí)只是一小部分，不到25%。

為什么研究奧希替尼的一線使用？最核心的目的，就是想看看剩下那75%左右的EGFR敏感突變患者，有沒(méi)有可能從中獲益。

從理論上講，奧希替尼可以做一代靶向藥能做的幾乎所有事情，而且還有新功能，如果患者初診為EGFR突變肺癌后就直接用上奧希替尼，會(huì)不會(huì)讓更多人從奧希替尼獲益？更重要的，有沒(méi)有可能延緩耐藥的發(fā)生？

這就像有兩盤菜，一盤開胃小菜（一代藥），另一盤招牌熱菜（三代藥）。我們習(xí)慣了兩個(gè)菜都點(diǎn)，先吃開胃涼菜，沒(méi)吃飽再吃熱菜。但有人好奇，如果直接吃熱菜，會(huì)不會(huì)其實(shí)吃得更飽，滿足感更強(qiáng)？

對(duì)于初診的患者，下面兩個(gè)方案到底應(yīng)該怎么選？

· 先用一代（或二代），耐藥后用三代或其它藥物。

· 直接用三代，耐藥后用其它藥物。

要回答這個(gè)問(wèn)題，需要兩方面的重要數(shù)據(jù)：

1：用于一線治療的時(shí)候，奧希替尼是不是比一代藥物更好？

2：用于一線治療的時(shí)候，一直使用奧希替尼，患者是不是比一代藥物+奧希替尼活得更好更久？

（二）

第一個(gè)問(wèn)題的答案很明確：是！奧希替尼在一線治療中完爆一代靶向藥物。

在3期大型雙盲臨床研究FLAURA中，五百多名（60%以上亞裔）有EGFR敏感突變的新診斷肺癌患者被平均分為兩組，一組接受目前的標(biāo)準(zhǔn)治療（一代靶向藥），一組接受奧希替尼。

結(jié)果奧希替尼完勝！

中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：奧希替尼18.9個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)療法10.2個(gè)月，提高了整整8.7個(gè)月。

中位持續(xù)緩解時(shí)間：奧希替尼17.2個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)療法8.5個(gè)月。

顯著副作用發(fā)生比例：奧希替尼34%，標(biāo)準(zhǔn)療法45%。

所以，毫無(wú)疑問(wèn)，奧希替尼比一代靶向藥物更優(yōu)。療效更好，顯著副作用更少。因?yàn)樾Ч@著，研究被發(fā)表在了權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

基于這個(gè)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA直接批準(zhǔn)奧希替尼用于EGFR敏感突變肺癌的一線治療。

更為重要的是，奧希替尼對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移的患者效果也很好，這和一代藥物有本質(zhì)差異。

EGFR突變肺癌患者，容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但一代EGFR靶向藥物，突破血腦屏障能力弱，進(jìn)入大腦的比例低，因此對(duì)腦轉(zhuǎn)病灶效果不佳。在動(dòng)物試驗(yàn)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)奧希替尼可以更好地突破血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移也能起效！

很幸運(yùn)，臨床試驗(yàn)也證明確實(shí)如此！面對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者，一線治療用奧希替尼，中位無(wú)進(jìn)展生存達(dá)到了15.2個(gè)月，而1代靶向藥物是9.6個(gè)月。

因此，如果在診斷的時(shí)候就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，那么一線就使用奧希替尼，盡快控制腦轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)，看起來(lái)是更好的選擇。

對(duì)于這些人，涼菜就別吃了，直接上正餐更好。

但如果沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移呢？

這時(shí)一代藥物是有效的，所以情況就要復(fù)雜一些了。如何選擇，取決于剛才第二個(gè)問(wèn)題答案。

“一線就使用奧希替尼，患者是不是比一代藥物+奧希替尼活得更好更久？“

這個(gè)數(shù)據(jù)會(huì)由代號(hào)為FLAURA的大型臨床研究提供，目前最終數(shù)據(jù)還沒(méi)有公開，預(yù)計(jì)在今年9月的歐洲腫瘤年會(huì)上能看到。但從目前的趨勢(shì)來(lái)看，一線使用奧希替尼的患者，無(wú)疾病生存期延長(zhǎng)了近一倍，而總生存率曲線和對(duì)照組已經(jīng)明顯分開，相比一代靶向藥，中期分析顯示一線使用奧希替尼顯著降低了37%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)明顯。

不出意外的話，將給患者帶來(lái)一個(gè)好消息。

（三）

雖然大家還在等待最后的生存期數(shù)據(jù)，但奧希替尼成為一線用藥選擇，看起來(lái)已經(jīng)是不可阻擋的趨勢(shì)。

2018年初，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了奧希替尼用于EGFR敏感突變肺癌的一線治療。很快，美國(guó)的肺癌治療指南里，奧希替尼被列為一線治療的推薦藥物。

在最新的2019 V3版NCCN指南中，EGFR突變晚期肺癌患者的一線治療有五種藥物可選用：奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及達(dá)克替尼。五種藥物中，奧希替尼獲得優(yōu)先（preferred）推薦，這是該指南歷史上第一次出現(xiàn)EGFR靶向藥物的優(yōu)先推薦。

隨后，奧希替尼又相繼被歐洲ESMO指南，亞太肺癌指南和日本肺癌指南列為一線治療推薦，甚至是優(yōu)先推薦。

那咱們中國(guó)呢？

現(xiàn)在中國(guó)EGFR基因敏感突變的肺癌患者有多個(gè)藥物可以選：一代的易瑞沙，凱美納，特羅凱，二代的吉泰瑞，和三代的泰瑞沙。

另一個(gè)二代藥物達(dá)克替尼應(yīng)該也快上市。

2018年，奧希替尼在中國(guó)已經(jīng)提交了一線治療申請(qǐng)并進(jìn)入快速審批通道，不出意外的話，相信很快就會(huì)有結(jié)果。如果獲批，相信它會(huì)成為EGFR敏感突變晚期肺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

但同時(shí)，我不認(rèn)為奧希替尼會(huì)取代全部其它靶向藥物。

藥物選擇是個(gè)復(fù)雜的決定，需要考慮病情，患者狀態(tài)，療效，副作用，經(jīng)濟(jì)，醫(yī)保等綜合因素。因?yàn)檫@些原因，中國(guó)會(huì)是多個(gè)藥物共存的情況。對(duì)患者而言，選擇多固然頭疼，但比沒(méi)藥用好多了，算是個(gè)幸福的煩惱。

總之，奧希替尼的故事告訴我們，好藥不一定要留到最后用，就像熱菜不一定留到最后吃。科學(xué)使用藥物，讓患者活得更久，活得更好，和腫瘤長(zhǎng)期共存，才是我們的終極目標(biāo)。

致敬生命！

 參考文獻(xiàn)：

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。