近日，肺癌靶藥安羅替尼的使用專家共識(shí)公布，便于臨床醫(yī)患正確使用。這類以抗血管和抑制腫瘤生長(zhǎng)為主的多靶藥與傳統(tǒng)的單靶藥不同，有著自己獨(dú)特的治療特色，以廣譜但后線用藥著稱，隨小編一起來了解一下這類藥物的使用及共識(shí)要點(diǎn)。
安羅替尼上市歷程
安羅替尼是一類口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，能夠有效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。
2015 年召開的世界肺癌大會(huì)（WCLC）中，中國(guó)研究者就公布了安羅替尼三線治療晚期 NSCLC 的Ⅱ期臨床研究。結(jié)果顯示安羅替尼能夠顯著改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），耐受性良好。國(guó)產(chǎn)靶向安羅替尼自此初露鋒芒。
基于II期的良好前期結(jié)果，III期隨機(jī)雙盲對(duì)照多中心研究ALTER0303研究迅速開展，旨在探討安羅替尼三線治療NSCLC的臨床療效（目前肺癌三線尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案）。試驗(yàn)入組很快，截至2016 年12 月，在全國(guó)31家中心共納入晚期（ⅢB 期和Ⅳ期）NSCLC 患者437 例，以2︰1隨機(jī)分組，分別給予安羅替尼（n=294，安羅替尼12 mg QD，d1～14，21 天為1 周期）或安慰劑（n=143）治療。
最終結(jié)果在2017年ASCO大會(huì)上隆重公布，安羅替尼組患者的總生存OS較安慰劑組顯著延長(zhǎng)3.33個(gè)月（9.63 個(gè)月對(duì)6.30 個(gè)月，P＜0.05），達(dá)到主要研究終點(diǎn)。安羅替尼組6個(gè)月的患者存活率為70.62%，較安慰劑組高17.8%。患者整體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%。
在中位耐藥時(shí)間PFS上，安羅替尼較安慰劑組顯著延長(zhǎng)3.97 個(gè)月（5.37 個(gè)月對(duì)1.40 個(gè)月，P＜0.0001），有效率ORR 和疾病控制率DCR較安慰劑組也有顯著提高，兩組的ORR 分別為9.18% 對(duì)0.7%，DCR 分別為80.95% 對(duì)37.06%（P值均＜0.0001）。在亞組分析中，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性和野生型的患者，安羅替尼均能帶來OS 和PFS 方面的獲益。安全性評(píng)價(jià)方面，并未發(fā)生治療相關(guān)性死亡事件，也未見預(yù)期之外的不良事件發(fā)生。
安羅替尼以III期ALTER0303研究的PFS和OS雙獲益成功落實(shí)了NSCLC三線治療的地位，為很多晚期后線患者增添了有利的抗癌武器，且不分基因突變與否部分腺癌鱗癌，適用范圍較廣。該藥于2018.5.9國(guó)內(nèi)上市，也被寫進(jìn)《2018版CSCO肺癌指南》，填補(bǔ)了中國(guó)NSCLC三線治療空白。
專家共識(shí)摘要
為了更好的指導(dǎo)患者朋友們認(rèn)識(shí)并使用好該藥，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)血管靶向治療專家委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專業(yè)委員會(huì)共同組織專家制定了安羅替尼臨床使用共識(shí)，發(fā)表在中華醫(yī)學(xué)會(huì)期刊上。
一、安羅替尼臨床應(yīng)用要點(diǎn)
1. 給藥方案：鹽酸安羅替尼的給藥方式為12mg 1次/天，早餐前口服，連續(xù)用藥2周停藥1周，用藥期間如果出現(xiàn)漏服，確認(rèn)距下次用藥時(shí)間<>
2. 適應(yīng)癥：鹽酸安羅替尼單藥獲CFDA批準(zhǔn)適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。對(duì)于存在EGFR突變或ALK陽(yáng)性的患者，在開始鹽酸安羅替尼治療前應(yīng)接受相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療后進(jìn)展或不可耐受、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展。
3. 禁忌癥：中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者、重度肝腎功能不全患者、妊娠期以及哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。
以下亞型患者均可受益：
1. 二線及以上治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期患者能夠從鹽酸安羅替尼治療中獲益；
II期臨床研究ALTER 0302和III期臨床研究ALTER0303結(jié)果均顯示，與安慰劑相比，鹽酸安羅替尼單藥用于晚期NSCLC患者三線及以上治療，患者的臨床獲益顯著。在ALTER0303研究中，與安慰劑組相比，鹽酸安羅替尼顯著延長(zhǎng)患者的PFS達(dá)4.0個(gè)月（HR =0.25；P<0.0001），顯著延長(zhǎng)os達(dá)3.3個(gè)月（hr =0.68；p="">
2. EGFR突變陽(yáng)性和野生型的患者，均能從鹽酸安羅替尼治療中獲益；
ALTER0303研究亞組分析結(jié)果顯示，無(wú)論是EGFR基因野生型患者還是既往接受過靶向藥物治療失敗的EGFR基因敏感突變患者，鹽酸安羅替尼均能帶來PFS與OS的雙重獲益。
3. 肺腺癌及肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼的治療中獲益；
ALTER0303研究根據(jù)病理亞組分析結(jié)果顯示，肺腺癌和肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼治療中獲益。相比于安慰劑，肺腺癌和肺鱗癌患者均觀察到PFS和OS獲益，療效總結(jié)見下表（表3）。
4. ≥70歲的患者多線治療失敗后可嘗試鹽酸安羅替尼治療。
在ALTER0303研究中共納入28例≥70歲的患者，結(jié)果顯示鹽酸安羅替尼治療對(duì)比安慰劑，顯著改善老年患者的PFS與OS（見下表）。安全性分析結(jié)果顯示老年患者接受鹽酸安羅替尼治療的主要不良反應(yīng)事件（AE）為高血壓、手足皮膚反應(yīng)和血促甲狀腺素（TSH）升高，多為1-2級(jí)，3級(jí)AE發(fā)生率較低，無(wú)≥4級(jí)AE；此外，患者的總體耐受性良好，未進(jìn)行過劑量調(diào)整。
二、安羅替尼臨床安全性管理
（一）鹽酸安羅替尼不良反應(yīng)概述
ATLER0303研究中鹽酸安羅替尼組主要≥3級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（13.61%）、手足皮膚反應(yīng)（3.74%）、甘油三酯升高（3.06%）、蛋白尿（2.38%）及咯血（3.06%）。
（二）劑量調(diào)整的一般原則和方法
建議根據(jù)鹽酸安羅替尼治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的成都和患者治療獲益情況進(jìn)行延遲給藥和（或）劑量調(diào)整。
表5. 鹽酸安羅替尼不良反應(yīng)劑量調(diào)整一般原則
（三）需要特別關(guān)注的不良反應(yīng)
1. 高血壓防治建議：2級(jí)及以上程度高血壓建議進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)。
2. 手足皮膚反應(yīng)防治建議：需根據(jù)其嚴(yán)重程度采用支持治療或其他治療措施積極對(duì)癥治療，見下表。
3. 出血：出血不良反應(yīng)干預(yù)建議總結(jié)見下表。
4. 肝功能異常：建議在治療開始前、每個(gè)周期后以及臨床需要時(shí)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素等肝功能指標(biāo)。
5. 蛋白尿：建議根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度采取包括暫停用藥、劑量調(diào)整和永久停藥等處理措施。
表9. 鹽酸安羅替尼蛋白尿不良反應(yīng)分級(jí)及干預(yù)建議
同類型藥物阿帕替尼
目前在臨床上，也有一類與安羅替尼類似的多靶藥阿帕替尼，阿帕替尼也是我國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)新型小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），高度選擇性地結(jié)合VEGFR-2位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，具有強(qiáng)效抗腫瘤血管生成作用。其在肺癌中開展了各種類型的臨床試驗(yàn)。
阿帕替尼治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者
2017年ASCO大會(huì)報(bào)道了阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委煱？颂婺崮退幍耐砥贜SCLC。該研究共納入27名晚期NSCLC的患者，接受口服?？颂婺幔?25 mg，tid）治療。當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，接受?？颂婺崧?lián)合阿帕替尼（500 mg，qd）治療。結(jié)果顯示PFS為5.33個(gè)月，ORR為11.1％，DCR為81.5％。
2017年ASCO大會(huì)報(bào)道了阿帕替尼治療之前接受EGFR-TKI后進(jìn)展的NSCLC患者。該研究納入8例EGFR突變型NSCLC患者，接受阿帕替尼（250mg-500mg /天）持續(xù)治療兩個(gè)月，結(jié)果顯示， PR、SD患者比例分別為25％和 75％；無(wú)PD。結(jié)果表明阿帕替尼是EGFR突變NSCLC患者TKI治療耐藥后有效、安全的藥物。為NSCLC患者提供了一種除奧希替尼之外的可選治療策略。
此外大會(huì)還報(bào)道了阿帕替尼聯(lián)合EGFR-TKI藥物二線治療之前一線接受EGFR-TKI治療進(jìn)展的NSCLC患者，該研究研究納入16例一線EGFR-TKI治療后耐藥的NSCLC患者，結(jié)果顯示有4 例PR、10例 SD，ORR為28.6％，DCR為100％。提示EGFR-TKI聯(lián)合阿帕替尼可能是EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者的新選擇！
阿帕替尼治療化療后進(jìn)展的肺癌
2017年召開的ASCO大會(huì)公布了阿帕替尼治療化療耐藥的晚期NSCLC患者的研究，該研究共納入25例患者（7例腦轉(zhuǎn)移患者），口服阿帕替尼500 mg/天作為二線和二線以上治療，結(jié)果顯示PFS為5.17個(gè)月，ORR和DCR分別為8.0％和68.0％。另外一項(xiàng)臨床研究共納入33例化療或其他靶向藥物治療失敗的患者（14例EGFR突變），給予阿帕替尼250 mg/天進(jìn)行二線或三線治療，結(jié)果顯示mPFS為4.0個(gè)月，DCR為51.52％。
2017年ASCO大會(huì)上還報(bào)道了，對(duì)于二線或三線化療失敗的晚期NSCLC患者，接受阿帕替尼（250 mg /天）聯(lián)合S1（40-60 mg bid D1-14，每3周重復(fù)一次）治療表現(xiàn)出令人滿意的療效，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。
2017年召開的世界肺癌大會(huì)（WCLC），中國(guó)研究者就公布了阿帕替尼聯(lián)合S-1二線或三線治療晚期肺鱗癌的前瞻性單臂探索試驗(yàn)。該研究納入了16例患者，患者口服阿帕替尼（250~500mg/天）和S-1（60mg/m2，第1至14天給藥，每三周重復(fù)）。結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合S-1治療晚期肺鱗癌療效確切且安全性可接受。其中7例療效可評(píng)估患者中，PR 1例、SD 6例，6例SD患者中2例出現(xiàn)中心空洞。最常見的不良反應(yīng)為高血壓，12例患者中出現(xiàn)3例，口服降壓藥后血壓維持在正常范圍。其他如手足綜合征、蛋白尿、腹瀉和乏力各出現(xiàn)1例，均控制良好。未發(fā)生治療相關(guān)出血。
綜上，這類以抗血管為主的多靶藥物，適用于各種類型下的非小細(xì)胞肺癌患者。目前在小細(xì)胞肺癌也有研究結(jié)果。但單藥使用一般放在三線及之后，過早前線應(yīng)用療效欠佳?？陕?lián)合其他治療應(yīng)用臨床。對(duì)于有大咯血傾向患者禁忌使用。
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