2020年10月22日 訊 /生物谷BIOON/ --自然殺傷性T細(xì)胞（NKT）是一類被證明在鼠類腫瘤模型中具有潛在抗癌特性的免疫細(xì)胞，如今研究人員有望利用NKT細(xì)胞開(kāi)發(fā)一種新型免疫療法來(lái)治療癌癥患者。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Medicine上題為“Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma： an interim analysis”的研究報(bào)告中，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究利用嵌合抗原受體（CAR）對(duì)人類NKT細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，從而就能特異性地識(shí)別并攻擊神經(jīng)母細(xì)胞瘤（一種兒童癌癥），修飾后的NKT就能表達(dá)白介素-15（IL-15），其是一種能支持NKT細(xì)胞生存的天然蛋白。
這項(xiàng)研究中，研究人員公布了一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，結(jié)果表明，修飾后的NKT細(xì)胞是安全的，其能定植到腫瘤中，在受試的三名患者中，有一名患者機(jī)體成功誘導(dǎo)除了對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶退化的客觀反應(yīng)。最早的CAR修飾細(xì)胞是免疫T細(xì)胞，CAR T細(xì)胞被證明能有效治療白血病和淋巴瘤，然而科學(xué)家們?cè)趪L試?yán)肅AR T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的過(guò)程中卻遭遇了一些挑戰(zhàn)，臨床前研究結(jié)果表明，NKT細(xì)胞能提供一種新方法來(lái)幫助增強(qiáng)CAR導(dǎo)向的癌癥免疫療法。
研究者Leonid Metelitsa教授說(shuō)道，除了能在小鼠模型機(jī)體中有效抵御腫瘤外，NKT細(xì)胞在實(shí)體瘤中的存在也與癌癥患者有利的結(jié)果直接相關(guān)。此前研究結(jié)果表明，NKT細(xì)胞擁有廣譜的抗腫瘤活性，比如，這些細(xì)胞能遷移到腫瘤位點(diǎn)，在那里殺滅腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞等，而巨噬細(xì)胞是一類能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞，此外，NKT細(xì)胞的激活還能間接促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞所介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
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研究者認(rèn)為，NKT細(xì)胞擁有強(qiáng)大的潛力，能作為抵御癌癥寶貴的“貢獻(xiàn)者”，在過(guò)去10年以來(lái)，研究人員一直專注于研究增強(qiáng)這些細(xì)胞的抗腫瘤潛力，他們的最終目的是將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用上。將NKT細(xì)胞開(kāi)發(fā)一種一種免疫療法的歷程涉及尋找解決一系列挑戰(zhàn)的方案，比如，NKT細(xì)胞在血液中占比較低，因此研究人員就開(kāi)發(fā)了一種方法來(lái)培育NKT細(xì)胞，使其能以較高純度滿足臨床規(guī)模的研究。盡管NKT細(xì)胞能以多種方式來(lái)對(duì)抗腫瘤，但其作用方式似乎都是間接的，隨后研究人員通過(guò)研究給予了NKT細(xì)胞一種工具，即CAR，這樣就能促進(jìn)NKT細(xì)胞直接攻擊腫瘤了，同時(shí)研究人員還為其配備了IL-15，其是一種額外的工具，在幫助患者機(jī)體抵御腫瘤的同時(shí)還能改善患者的存活效率。
研究者Dotti說(shuō)道，迄今為止，癌癥CAR細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的相關(guān)研究重點(diǎn)集中在對(duì)T淋巴細(xì)胞的操控上，根據(jù)此前研究結(jié)果，即浸潤(rùn)到腫瘤中的NKT細(xì)胞與患者較好的臨床預(yù)后直接相關(guān)，研究人員決定利用NKT細(xì)胞這一內(nèi)在的特性，為其配備額外的裝備，即CAR，這樣就能進(jìn)一步增強(qiáng)其摧毀腫瘤的能力。有了這些創(chuàng)新性的研究結(jié)果，研究人員就能在臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中檢測(cè)CAR-NKT細(xì)胞的治療效果了。
目前研究人員正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，本文研究中，研究人員對(duì)三名重度預(yù)處理、復(fù)發(fā)/難治性的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了研究，這些患者都利用CAR-NKT細(xì)胞進(jìn)行了治療，研究者對(duì)95%純正的NKT細(xì)胞進(jìn)行了改造，其中一部分NKT細(xì)胞利用CAR-IL15進(jìn)行了武裝。Metelitsa博士說(shuō)道，我們的初步研究結(jié)果表明，NKT細(xì)胞能以較高的純度擴(kuò)大到臨床規(guī)模研究中，其能被遺傳工程化修飾來(lái)表達(dá)CAR和IL15，同時(shí)能安全地用來(lái)治療晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，CAR-IL15 NKT細(xì)胞能在患者的外周血中檢測(cè)到，其在輸注到患者體內(nèi)后會(huì)開(kāi)始擴(kuò)張，并循環(huán)到骨轉(zhuǎn)移和骨髓位點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤活性，隨后研究人員在一名患者中觀察到其機(jī)體出現(xiàn)的客觀反應(yīng)，即CAR-IL15 NKT細(xì)胞在該名患者體內(nèi)消除了至少50%的病灶。
目前研究人員通過(guò)聯(lián)合研究，利用了最先進(jìn)的技術(shù)平臺(tái)在單細(xì)胞水平上分析了CAR-NKT患者產(chǎn)品中所有基因的表達(dá)水平，這些分析結(jié)果揭示了關(guān)于人類NKT細(xì)胞異質(zhì)性的新信息，以及其治療修飾的分子信息；研究者發(fā)現(xiàn)了9類NKT細(xì)胞亞群，而且CAR受體似乎能被優(yōu)先識(shí)別為亞群3的成員，后期深入研究則能幫助研究人員更深入地理解當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)的意義。研究者表示，未來(lái)我們有可能會(huì)采用具有天然抗腫瘤潛力的免疫細(xì)胞，并利用設(shè)計(jì)的合成性抗體來(lái)增強(qiáng)其抵御腫瘤的潛能，從而就能開(kāi)啟應(yīng)用這一策略治療難治性實(shí)體瘤的可能性。
通過(guò)利用新型的人工智能和計(jì)算分析的端對(duì)端平臺(tái)，研究人員就能在單細(xì)胞水平上鎖定來(lái)自患者體內(nèi)的CAR工程化NKT細(xì)胞，這將對(duì)于有效開(kāi)發(fā)更為精準(zhǔn)化且有效的療法提供一定幫助；研究人員期待繼續(xù)開(kāi)展深入的研究，推進(jìn)治療發(fā)現(xiàn)并加速藥物的開(kāi)發(fā)改善患者的治療效果。最后研究者Shawn Davis說(shuō)道，這種改進(jìn)的NKT平臺(tái)有別于其它細(xì)胞治療平臺(tái)，其能為利用免疫療法治療癌癥帶來(lái)新的希望，本文研究結(jié)果或許也為支持NKT平臺(tái)用于開(kāi)發(fā)新型可替換療法，從而治療更多癌癥，尤其是實(shí)體瘤帶來(lái)新的希望。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
【1】Heczey， A.， Courtney， A.N.， Montalbano， A. et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma： an interim analysis. Nat Med (2020). doi：10.1038/s41591-020-1074-2
【2】CAR NKT cells offer a promising novel immunotherapy for solid tumors
by Molly Chiu， Baylor College of Medicine
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