當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月7日~11日，2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)在丹麥哥本哈根如期舉行。
免疫治療，高歌猛進(jìn)解放癌癥
——2016年ESMO年會(huì)腫瘤免疫治療臨床研究進(jìn)展回顧
作者：中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心 張曉實(shí)
免疫治療仍是2106年10月ESMO年會(huì)熱點(diǎn)之一。繼2016年6月ASCO年會(huì)后，ESMO年會(huì)上免疫治療進(jìn)展呈現(xiàn)兩方面特點(diǎn)。第一，免疫哨卡抑制劑高歌猛進(jìn)，標(biāo)志性成果包括：①程序性死亡受體（PD-1）抗體pembrolizumab進(jìn)軍非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線(xiàn)治療；②細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA-4）抗體輔助治療皮膚黑色素瘤提高5年生存率。第二，低毒高效的新型聯(lián)合免疫治療策略嶄露頭角。
免疫哨卡抑制劑高歌猛進(jìn)
PD-1抗體pembrolizumab進(jìn)軍NSCLC的一線(xiàn)治療
既往觀察到，PD-1抗體nivolumab和pembrolizumab和程序性死亡受體配體（PD-L1）抗體atezolizumab二線(xiàn)治療NSCLC在有效率和生存時(shí)間方面優(yōu)于多西他賽單藥化療（2016年ESMO摘要LBA44，簡(jiǎn)稱(chēng)LBA44，下同）。
Keynote-001和Keynote-10研究提示，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1的NSCLC對(duì)pembrolizumab的有效率較高，因此，Keynote-024研究在初治NSCLC患者中，對(duì)比pembrolizumab與含鉑雙藥的療效差別。研究入組腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞＞50%、缺乏表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（ALK）敏感突變的初治NSCLC患者305例（鱗癌占18%），隨機(jī)分為pembrolizumab組和含鉑雙藥組。Pembrolizumab組接受pembrolizumab 200 mg/3周，共35次；化療組接受含鉑雙藥化療4~6程?；熃M進(jìn)展后可以交叉到pembrolizumab組。中位隨訪(fǎng)11.2個(gè)月，pembrolizumab組在有效率（44.8%對(duì)27.8%）、中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期（10.3個(gè)月對(duì)6.0個(gè)月）、6個(gè)月生存率（80.2%對(duì)72.4%）和重度副作用發(fā)生率（26.6%對(duì)53.3%）方面均優(yōu)于化療。亞組分析顯示，男性、曾經(jīng)吸煙、無(wú)腦轉(zhuǎn)移者從pembrolizumab治療中獲益更加顯著（LBA8）。
遺憾的是，PD-1抗體nivolumab一線(xiàn)治療NSCLC有效性卻低于含鉑雙藥化療（Checkmate-026研究）（LBA7-PR）。Checkmate-026研究設(shè)計(jì)與Keynote-024研究類(lèi)似，主要的區(qū)別是前者要求腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性率大于1%而后者要求大于50%。由于入組患者篩選條件的差別，兩項(xiàng)研究的結(jié)果涇渭分明。由此可見(jiàn)，NSCLC細(xì)胞的PD-L1表達(dá)強(qiáng)度是決定PD-1抗體有效性的關(guān)鍵因素，但與PD-L1抗體atezolizumab的療效無(wú)關(guān)。
無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC癌患者在西方人群中約占80%，在東亞人群中約占50%。化療是目前晚期驅(qū)動(dòng)基因缺乏型NSCLC的唯一選擇。一般而言，一線(xiàn)含鉑雙藥方案治療NSCLC有效率位20%~40%，中位PFS期為4~6個(gè)月，中位生存時(shí)間為8~10個(gè)月，1年生存率為20%，2年生存率為10% 。
Keynote-024研究證明部分NSCLC患者有可能從一線(xiàn)pembrolizumab治療中獲益，這部分患者有可能免除化療而長(zhǎng)期生存。不同于黑色素瘤、腎癌和膀胱癌，NSCLC不是傳統(tǒng)意義的免疫治療“敏感”腫瘤。Keynote-024研究的成功則提示，即使是在免疫治療不敏感的腫瘤中，免疫治療仍然可能成為某些特定群體的一線(xiàn)治療。
CTLA-4抗體輔助治療皮膚黑色素瘤提高5年生存率
此次年會(huì)的另一項(xiàng)研究——EORTC 18071研究，入組951例臨床Ⅲ期的皮膚黑色素瘤術(shù)后患者，隨機(jī)分組進(jìn)行ipilimumab或安慰劑治療。Ipilimumab輔助治療方案為ipilimumab10 mg/（kg·3w），連續(xù)4次后改為12周1次，共治療3年。中位隨訪(fǎng)時(shí)間5.3年。隨訪(fǎng)結(jié)果顯示：在5年無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率（40.8% 對(duì)30.3%）、5年生存（OS）率（65.4%對(duì)54.4%）和5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）率（48.3%對(duì)38.9%）方面，ipilimumab均優(yōu)于安慰劑組。
亞組分析顯示，原發(fā)灶潰瘍和Ⅲc期是ipiluimumab輔助治療的優(yōu)勢(shì)人群（LBA2-PR）。在過(guò)去20年中，盡管干擾素輔助治療黑色素瘤能推遲腫瘤復(fù)發(fā)，但干擾素能否延長(zhǎng)患者生存時(shí)間飽受爭(zhēng)議。EORTC 18071證明，ipilimumab輔助治療能延長(zhǎng)黑色素瘤生存時(shí)間，5年生存率差異高達(dá)9%，是黑色素瘤輔助治療的突破性進(jìn)步。
中國(guó)黑色素瘤患者常常出現(xiàn)原發(fā)灶潰瘍和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ipilimumab應(yīng)該適用于中國(guó)患者的輔助治療。但是，ipilimumab輔助治療費(fèi)用昂貴，副作用大，臨床推廣的可行性低，目前只能寄希望于低毒高效的PD1抗體輔助治療。
再次證實(shí)，對(duì)于頭頸鱗癌和膀胱癌，PD1抗體二線(xiàn)治療有效
鉑類(lèi)藥物失敗的轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌是臨床治療難點(diǎn)。Keynote-012研究入組60例PD-L1（+）晚期頭頸鱗癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pembrolizumab有效率為18%，疾病控制率（DCR）為36%。據(jù)此，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）于2016年8月批準(zhǔn)pembrolizumab用于二線(xiàn)治療晚期頭頸鱗癌。
Checkmate-141研究在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)鉑類(lèi)藥物失敗的頭頸鱗癌患者中，比較PD1抗體nivolumab與醫(yī)師選擇的治療方案（氨甲喋呤、多西他賽或西妥昔單抗單藥治療）的療效。入組患者361例，按2:1比例分配到nivolumab組和化療組。Nivolumab組在有效率（13.3%對(duì)5.8%）、中位生存時(shí)間（7.5個(gè)月對(duì)5.1個(gè)月）、1年生存率（36%對(duì)16.6%）方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療；亞組分析顯示，nivolumab治療受益者為腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性（>1%）（中位生存時(shí)間7.5個(gè)月對(duì)5.1個(gè)月）和P16蛋白表達(dá)者（中位生存時(shí)間9.1個(gè)月 對(duì)4.4個(gè)月）。
Checkmate-141確認(rèn)了PD-1抗體二線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性頭頸鱗癌的有效性（LBA4）。此外，既往研究證實(shí)，PD-L1抗體atezolizumab二線(xiàn)治療晚期膀胱癌有效，本次會(huì)議報(bào)告PD-1抗體pembrolizumab和nivolumab在一、二線(xiàn)治療晚期膀胱癌均有效。
進(jìn)一步證實(shí)免疫哨卡抑制劑治療晚期黑色素瘤的長(zhǎng)效性
Keynote-006 研究入組834例晚期皮膚黑色素瘤患者，其中66%為初治患者，80%患者的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1。按1:1:1比例隨機(jī)分組到pembrolizumab 10 mg/（kg·2w）組、pembrolizumab 10 mg/（kg·3w）組和ipilimumab 3 mg/（kg·3w）組。Pembrolizumab組的治療時(shí)間為2年，而ipilimumab組為3個(gè)月。結(jié)果顯示，3組的有效率分別為34%、33%和12%。由于penbrolizumab 2周組和3周組的有效率無(wú)差異，合并分析其生存數(shù)據(jù)。到2015年12月為止，pembrolizumab組的50個(gè)月生存率為49.2%，ipilimumab組為34.8%（1115P）。
而在CA84-169研究中，ipilimumab 10 mg/（kg·3w）組的3年生存率為31%，ipilimumab 3 mg/kg組的3年生存率為23%（1106O）。
另外，keynote-002研究對(duì)比了pembrolizumab與化療二線(xiàn)治療黑色素瘤的療效。在此研究中，pembrolizumab10 mg/kg組的有效率為25%，pembrolizumab 2 mg/kg組有效率為21%，化療有效率為4%。3組的2年生存率分別為38.2%、35.9%和27.7%（1107O）。
既往報(bào)道，nivolumab單藥治療晚期皮膚黑色素瘤的5年生存率為34%。結(jié)合此數(shù)據(jù)，上述結(jié)果充分證明，免疫哨卡抑制劑治療晚期皮膚黑色素瘤具有長(zhǎng)效性特點(diǎn)。
在Keynote-006研究中，ipilimumab組在進(jìn)展后30%患者接受PD-1抗體治療，29%接受BRAF抑制劑治療，因此，ipilimumab組50個(gè)月生存率34.8%，應(yīng)該考慮是綜合治療的結(jié)果（1115P）。
低毒高效的新型聯(lián)合免疫治療策略嶄露頭角
Checkmate-067/069研究證明，nivolumab（opdivo）同期聯(lián)合ipilimuamb（I-O方案）治療皮膚黑色素瘤有效率達(dá)50%~60% ，且2年生存率高達(dá)64%；預(yù)計(jì)經(jīng)過(guò)I-O方案治療后，50%晚期黑色素瘤患者存活超過(guò)5年。但是，I-O方案毒性大，近40%患者因毒性而停藥。遺憾的是，另一項(xiàng)研究——Checkmate-064未能證實(shí)nivolumab序貫聯(lián)合ipilimumab治療能顯著降低治療相關(guān)毒性。但是，2016年ESMO報(bào)道以下多項(xiàng)充滿(mǎn)希望的低毒高效的新型聯(lián)合免疫治療方案，值得期待。
IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抗體
腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO）。IDO導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中色氨酸缺乏，犬尿氨酸等產(chǎn)物堆積，從而影響T細(xì)胞功能。
目前，IDO抑制劑單藥的抑瘤效果不確定，但I(xiàn)DO抑制劑epacadostat聯(lián)合PD-1抗體pembrolizumab（keynote-037研究）治療晚期黑色素瘤、NSCLC和腎細(xì)胞癌的結(jié)果均令人鼓舞。在19例皮膚黑色素瘤中，4例獲得了完全緩解（CR），7例部分緩解（PR），3例疾病穩(wěn)定（SD）。更重要的是，epacadostat聯(lián)合pembrolizumab治療沒(méi)有顯著增加pembrolizumab的毒性（1110PD）。
溶瘤病毒聯(lián)合ipilimumab
基因工程重組溶瘤病毒能選擇性在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并溶解腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤腫瘤抗原，刺激機(jī)體免疫應(yīng)答。溶瘤病毒talimogene laherparepvec（T-vec）是轉(zhuǎn)染GM-CSF基因的重組單純皰疹病毒，2015年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤瘤內(nèi)注射。
此次ESMO發(fā)布的研究顯示，T-vec聯(lián)合ipilimumab與ipilimumab單藥相比，有效率從27.5%提高到50%，而副作用無(wú)明顯增加；而T-vec聯(lián)合pembrolizumab的有效率為57%，完全緩解率達(dá)24%，副作用更低（1108PD）。
BRAF抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體
盡管BRAF V600突變的抑制劑治療晚期皮膚黑色素瘤的有效率高達(dá)50%~70%，但中位PFS期僅為6~14個(gè)月，部分患者進(jìn)展后疾病迅速惡化。BRAF抑制劑等小分子靶向藥物聯(lián)合ipilimumab或pembrolizumab的限制性毒性為肝毒性和血液學(xué)毒性，但此次一項(xiàng)研究顯示，BRAF抑制劑vemurafenib聯(lián)合MEK抑制劑cobimetinib和PD-L1抗體atezolizumab治療黑色素瘤的有效率達(dá)84.62%（11/13），僅1例患者因副作用停止治療（1109PD）。如果BRAF抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體的研究進(jìn)一步獲得成功，有可能使黑色素瘤BRAF V600型突變患者實(shí)現(xiàn)高效和長(zhǎng)效控制。
PD-1抗體聯(lián)合PD-L1抗體
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示PD-1抗體聯(lián)合PD-L1抗體有協(xié)同作用，在Ⅰ期臨床研究中PD-1抗體MEDI0680和PD-L1抗體durvalumab在黑色素瘤等多種實(shí)體瘤觀察到抗癌活性，但出現(xiàn)了房顫、Q-T間期延長(zhǎng)等心臟毒性；因此，PD-1抗體聯(lián)合PD-L1抗體的療效和毒性均值得關(guān)注（1050PD）。
綜上所述，腫瘤免疫治療不僅使多種晚期實(shí)體瘤從二線(xiàn)治療中獲益，而且開(kāi)始進(jìn)入晚期黑色素瘤和NSCLC患者的一線(xiàn)治療，并在黑色素瘤的輔助治療獲得成功；這些均證明，免疫治療已經(jīng)成為腫瘤內(nèi)科的主流治療手段之一。
另外，不斷積累的臨床經(jīng)驗(yàn)不僅保障了免疫哨卡點(diǎn)抑制劑應(yīng)用的安全性，而且拓展了免疫哨卡抑制劑的適用范圍。合并自身免疫性疾病、HBV病毒攜帶者和腫瘤腦轉(zhuǎn)移等原來(lái)缺乏免疫哨卡抑制劑治療經(jīng)驗(yàn)的領(lǐng)域也獲得初步應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。更重要的是，低毒高效的聯(lián)合免疫治療方案的出現(xiàn)為免疫治療再上新臺(tái)階奠定了基礎(chǔ)。腫瘤免疫治療從廣譜、長(zhǎng)效逐步演變成廣譜、低毒、高效和長(zhǎng)效。
免疫治療將與小分子靶向治療、化學(xué)治療呈現(xiàn)三足鼎立之勢(shì)，晚期實(shí)體瘤的治療設(shè)計(jì)將以免疫應(yīng)答型、驅(qū)動(dòng)基因突變型和非特指型等三種分子分型為基礎(chǔ)，通過(guò)聯(lián)合或序貫治療， 實(shí)現(xiàn)腫瘤慢病化。
（編輯：《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》葉譯楚）
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