腦膠質(zhì)瘤是由于大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的、最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤，侵襲性強，生存率低[1]。由于腦部治療難度較大，腦膠質(zhì)瘤目前仍是全身腫瘤中預(yù)后較差的一種腫瘤，不過，隨著近年來研究的不斷深入，一系列膠質(zhì)瘤生物學(xué)標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)為臨床上腦膠質(zhì)瘤的精確診斷、預(yù)后判斷及制定治療方案提供了重要的參考。組織學(xué)聯(lián)合分子標(biāo)記物已成為膠質(zhì)瘤診療進(jìn)展中的重要里程碑。
那今天小編就針對目前發(fā)現(xiàn)的腦膠質(zhì)瘤的分子標(biāo)志物從其生物學(xué)功能、診斷價值、以及預(yù)后價值等角度帶您了解它們，小角色，大用途。
世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為WHO I~IV級：I 級為良性，II級為低度惡性，III 級和IV級為高度惡性，其中WHO IV級也被定義為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM），發(fā)病率最高，占到46.1%。隨后再通過腫瘤的少突膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞特征以及腫瘤的位置進(jìn)一步細(xì)分類[2]。
2016年的世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類首次指出分子診斷作為病理診斷的必要補充[3]，命名規(guī)則定為先組織學(xué)表型后基因型并由此增加了一些新的分型，其中如果組織學(xué)和分子特征出現(xiàn)不一致時，基因型優(yōu)于組織分型，以彌漫性星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤分級為例如下：
那都有哪些分子標(biāo)志物可以補充常規(guī)的病理診斷呢，且聽小編一一道來！
01
IDH1/2突變
IDH基因編碼異檸檬酸脫氫酶，是三羧酸循環(huán)中的一種限速酶，其主要突變位點為IDH1 R132（約占95%）和IDH2 R172，是較低級別星形細(xì)胞瘤或繼發(fā)性GBM的特征性分子標(biāo)志物（圖一）。IDH突變多發(fā)于青年患者，多發(fā)生在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生的早期。IDH突變預(yù)示患者總生存期及無進(jìn)展生存期更長（圖二）[4]。相同組織學(xué)級別的膠質(zhì)瘤，含有IDH突變的患者也具有顯著較好的預(yù)后，IDH1/2的突變狀態(tài)可輔助診斷膠質(zhì)瘤。
圖一 膠質(zhì)瘤中IDH1、IDH2在不同類型膠質(zhì)瘤中的突變頻率
圖二 膠質(zhì)瘤患者攜帶IDH的突變狀態(tài)與中位生存期分析[4]
02
MGMT基因編碼O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶，其功能是修復(fù)DNA損傷。正常細(xì)胞中，MGMT啟動子區(qū)域常處于低甲基化或非甲基化狀態(tài)，MGMT基因啟動子高甲基化的膠質(zhì)瘤患者對放化療更敏感，生存期更長（圖三）[5]。
替莫唑胺是一種口服二代烷化劑，MGMT甲基化的腦膠質(zhì)瘤患者更容易獲益，年齡>70歲，如果有MGMT啟動子甲基化，放療聯(lián)合輔助化療或者單純化療可以延長生存期，改善生活質(zhì)量；無甲基化則不建議輔助化療。
圖三. 膠質(zhì)瘤患者MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與放療后PFS/OS分析 (黃線：低甲基化；藍(lán)線：高甲基化)
03
染色體1p和19q缺失
1p/19q雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子遺傳學(xué)特征（I級證據(jù)），大多數(shù)的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤都存在1p/19q聯(lián)合缺失、1p雜合性缺失或19q雜合性缺失，1p/19q LOH在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)生率一般在50%~80%[6]。
1p/19q缺失檢測可用于指導(dǎo)少突膠質(zhì)瘤患者的個體化治療。染色體1p雜合性缺失或1p/19q同時缺失的少突膠質(zhì)瘤對化療敏感，而染色體19q雜合性缺失對化療不敏感。Kaloshi等人的研究表明攜帶1p/19q雜合性缺失的患者相比較具有更好的生存表現(xiàn)（圖四）[7]。
圖四 1p/19q聯(lián)合雜合性缺失狀態(tài)與PFS/OS分析
04
TERT啟動子突變
TERT基因，編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，具有延長端粒、維持細(xì)胞增殖的作用。大量研究發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中存在TERT基因啟動子區(qū)的特征性突變，C228T和C250T，總體頻率為55%，主要集中于原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (55%～83%)和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (74%～78%)（圖五）[8]。
首都醫(yī)科大學(xué)的研究表明，依據(jù)TERT突變與IDH突變的聯(lián)合可以將II級和III級膠質(zhì)瘤分成4個分子亞型，分別對應(yīng)不同的總生存期：IDH/TERT雙突變亞型的生存期最長，TERT單突變亞型的的總生存其最短，見圖六[9]。
圖五 TERT啟動子突變在不同種類腫瘤中的發(fā)生分布[8]
圖六 四個分子亞型的總生存期分析
05
BRAF V600E
BRAF基因是RAF家族成員之一，RAF家族參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)事件，如細(xì)胞生長、分化和凋亡等。BRAF V600E突變與毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤密切相關(guān)，具有很強的診斷價值，在兒童低級別膠質(zhì)瘤中占到15%-20%。2016 ESMO大會一項研究顯示，對于兒童復(fù)發(fā)或者難治性低級別腦膠質(zhì)瘤患者，BRAF V600E突變型使用達(dá)拉非尼在Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗中單藥應(yīng)答率高而且低毒。
圖七 2016ESMO會上展示研究摘要
06
ATRX突變/缺失
ATRX, α-地中海貧血/智力缺陷綜合征X染色體連鎖基因。ATRX表達(dá)缺失，在WHO Ⅱ級和Ⅲ級星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)生率約80%，而在WHO Ⅱ級和Ⅲ級原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中較少見。ATRX低表達(dá)的患者預(yù)后更好（圖八）[10]。
圖八 ATRX表達(dá)水平與生存分析
EGFR異常
EGFR基因, 編碼跨膜酪氨酸激酶受體, 與表皮生長因子EGF等配體結(jié)合，影響多個信號通路的活性。高級別膠質(zhì)瘤中最常見的EGFR突變類型: EGFR擴增和外顯子2～7范圍內(nèi)缺失。EGFR擴增突變的患者預(yù)后較差（星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤和多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）（圖九）[11]。
圖九. EGFG擴增狀態(tài)與間變性星形細(xì)胞瘤患者生存分析.
PTPRZ1-MET基因融合
PTPRZ1-MET融合與EGFR擴增互斥，且與腦膠質(zhì)瘤中常見的IDH1突變不相關(guān)。外源表達(dá)PTPRZ1-MET融合的U87MG細(xì)胞具有更高的細(xì)胞遷移和侵襲能力。攜帶PTPRZ1-MET融合的繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后更差（圖十）[12]。
圖十 PTPRZ1-MET融合狀態(tài)與繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存分析
Ki-67
Ki-67，一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，可標(biāo)記細(xì)胞增殖狀態(tài)，提示腫瘤的惡性程度。Ki-67的表達(dá)，與腦膠質(zhì)瘤的病理分級及復(fù)發(fā)相關(guān)。Ki-67指數(shù)高的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者預(yù)后更差（圖十一）[13]。
圖十一 Ki-67指數(shù)與間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者生存分析.
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參考文獻(xiàn)
[1] WEN P Y, KESARI S. Malignant gliomas in adults [J]. N Engl J Med, 2008, 359(5): 492-507.
[2]中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）
[3]2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類總結(jié)
[4]Yan H, Parsons W, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360(8):765-773.
[5]Gehring K, Sitskoorn MM, Gundy CM et al (2009) Cognitive rehabilitation in patients with gliomas: a randomized, controlled trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 27(22):3712–3722
[6]世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（2007年）
[7]Kaloshi G, et al. Temozolomide for low-grade gliomas: predictive impact of 1p/19q loss on response and outcome. Neurology. 2007, 68(21):1831-6.
[8]Killela P J . TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal.[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(15):6021-6026.
[9]Yang P, Cai J, Yan W, et al. Classification based on mutations of TERT promoter and IDH characterizes subtypes in grade II/III gliomas.[J]. Neuro Oncol, 2016, 18(8):1099-1108.
[10]Cai J, Yang P, Zhang C, et al. ATRX, mRNA expression combined with, IDH1/2, mutational status and Ki-67 expression refines the molecular classification of astrocytic tumors: evidence from the whole transcriptome sequencing of 169 samples[J]. Oncotarget, 2014, 5(9):2551.
[11]Smith J S , Tachibana I , Passe S M , et al. PTEN Mutation, EGFR Amplification, and Outcome in Patients With Anaplastic Astrocytoma and Glioblastoma Multiforme[J]. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 2001, 93(16):1246-1256.
[12]Bao Z-S, Chen H-M, Yang M-Y, Zhang C-B, Yu K, Ye W-L, Hu B-Q, Yan W, Zhang W, Akers J, et al. RNA-seq of 272 gliomas revealed a novel, recurrent PTPRZ1-MET fusion tran in secondary glioblastomas. Genome Res.2014;24(11):1765–1773
[13]Prognostic value of Ki67 index in anaplastic oligodendroglial tumours – a translational study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group[J]. Histopathology, 2012, 60(6):885-894.
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