重慶圍產(chǎn)聯(lián)合《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》微信平臺共同發(fā)布 本文刊于中國實用婦科與產(chǎn)科雜志2016年6月 第32卷 第6期 如需轉(zhuǎn)載，請注明出處！
作者單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科
關(guān)鍵詞：妊娠；感染性疾病
妊娠期合并感染性疾病可危害母兒健康，導(dǎo)致胎兒畸形、流產(chǎn)、早產(chǎn)以及胎兒生長受限的發(fā)生，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致死胎；同時，新生兒感染以及腦癱等并發(fā)癥也將增加[1-2]。妊娠期常見的感染性疾病病原體包括：病毒［（風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒（CMV）、微小病毒B19、人類免疫缺陷病毒（HIV）、肝炎病毒等］、細(xì)菌（如B族鏈球菌）以及其他病原體如弓形蟲（TOX）、梅毒螺旋體、衣原體等。孕婦妊娠期不同階段、不同病原微生物感染對母體、胎兒、嬰兒的影響存在極大差異。近年來，國內(nèi)外基于臨床最新研究證據(jù)，不斷推出妊娠期感染性疾病篩查、診斷及處理的合理方 案[3-4]。對妊娠期不同類型感染性疾病的診治進行討論，進而提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識水平，規(guī)范相關(guān)疾病的處理，具有重要意義。
1 圍產(chǎn)期TORCH感染篩查面臨的挑戰(zhàn)
包括TOX、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、CMV及其他微生物包括微小病毒B19、HIV、肝炎病毒、梅毒螺旋體等引起的感染。孕婦感染上述病原體后大多無明顯的臨床表現(xiàn)，但對胎兒和新生兒存在不同程度的危害，所以，自20世紀(jì)80年代開始，國內(nèi)外學(xué)者開始十分重視圍產(chǎn)期TORCH感染對母兒結(jié)局的影響，開展了孕期TORCH感染的篩查，當(dāng)時主要通過篩查孕婦血清中與上述感染相關(guān)的特異性抗體IgM與IgG，來確定孕婦妊娠期有無感染。但孕婦血清學(xué)檢查是間接的證據(jù)，受實驗室與試劑盒質(zhì)量影響，存在假陰性或假陽性。即使孕婦TORCH血清學(xué)抗體檢查結(jié)果是陽性，也不等于胎兒一定存在著感染，更不能確定胎兒是否存在畸形或遠期不良預(yù)后。因此，單純根據(jù)孕婦血清學(xué)IgM與IgG抗體結(jié)果來推斷胎兒有無受累并不十分確切。
總之，多年的臨床研究提示，多數(shù)育齡女性孕前曾感染過風(fēng)疹、CMV、微小病毒B19等，孕婦原發(fā)性感染少見。所以，許多年前，從成本效益出發(fā)，歐美等許多國家孕期已經(jīng)不再常規(guī)進行TORCH的篩查，我國多數(shù)醫(yī)院也逐漸取消孕期常規(guī)TORCH感染的篩查。早在10多年前，國內(nèi)學(xué)者發(fā)表文獻，強調(diào)需要對圍產(chǎn)期TORCH感染篩查重新評價，文中指出需要正確客觀、全面地向患者解讀TORCH篩查結(jié)果，對于孕婦血清學(xué)病原微生物IgM抗體陽性者需要進一步取證，如進行超聲、羊水穿刺或臍血穿刺以確定胎兒有無感染以及受累等[5]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）于2015年6月公布了《妊娠期巨細(xì)胞病毒、微小病毒B19、水痘-帶狀皰疹病毒和弓形蟲感染的臨床實踐指南》（151號）[3]，去年底《中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志》也刊登了該指南的解讀[6-7]，目前，盡管妊娠期TORCH感染的早期干預(yù)策略循證醫(yī)學(xué)級別低，但較以往臨床處置原則越發(fā)清晰。
2 妊娠期TORCH感染篩查與治療策略
2.1 風(fēng)疹 風(fēng)疹感染是一種呼吸道傳染性疾病，一旦感染了風(fēng)疹或進行過疫苗注射，將獲得終身性免疫。在20世紀(jì)70年代末，美國等許多國家已開始對嬰幼兒、兒童實施風(fēng)疹疫苗注射，絕大多數(shù)育齡女性已經(jīng)獲得免疫，妊娠期罹患風(fēng)疹感染者極少。建議：孕前進行風(fēng)疹IgG抗體檢查陽性者提示機體已經(jīng)獲得免疫，孕期不會再感染，未獲得免疫者妊娠前進行風(fēng)疹疫苗注射。另外，妊娠期感染風(fēng)疹后胎兒被感染致先天性風(fēng)疹綜合征（CRS）的風(fēng)險與妊娠期風(fēng)疹感染孕周密切相關(guān)，孕婦在妊娠12周內(nèi)感染，一半以上胎兒將并發(fā)CRS，而孕20周以后感染，CRS極少見。因此，確定妊娠期風(fēng)疹感染的時間十分重要。
風(fēng)疹感染的診斷主要依靠流行病學(xué)與臨床表現(xiàn)，少數(shù)無癥狀者可參考血清風(fēng)疹特異性抗體IgM。風(fēng)疹IgM抗體在機體感染風(fēng)疹病毒后很早出現(xiàn)，僅持續(xù)4~6周，隨之風(fēng)疹IgG抗體陽性。目前建議育齡婦女在婚前及孕前檢測血清風(fēng)疹IgG抗體，如陰性，注射風(fēng)疹疫苗，風(fēng)疹疫苗注射后1個月即可妊娠?；谧⑸滹L(fēng)疹疫苗導(dǎo)致CRS概率極低，故注射風(fēng)疹疫苗后不足1個月妊娠并非終止妊娠的指征。
2.2 CMV 新生兒CMV感染在美國是最常見的先天性感染之一，約占新生兒0.49%~1%。妊娠期孕婦原發(fā)性CMV感染后多無癥狀，其胎兒、新生兒感染率高，約為30%~40%。妊娠期復(fù)發(fā)性CMV感染遠較原發(fā)感染多，但其危害小，胎兒、新生兒感染率低，約為0.2%~2%。我國孕婦80%~90%血清中CMV IgG抗體均陽性，提示孕前已經(jīng)存在CMV的感染。胎兒、新生兒即使感染CMV，多數(shù)無臨床表現(xiàn)，僅10%~15%伴有臨床癥狀，伴有長期后遺癥機會增加，如小頭畸形、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、智障等。CMV母嬰間的傳播途徑主要包括：孕期經(jīng)胎盤傳播的宮內(nèi)感染，被稱為先天性CMV感染；陰道分娩時通過生殖道分泌物傳播或者產(chǎn)后經(jīng)乳汁傳播給新生兒被稱之為圍產(chǎn)期感染。宮內(nèi)CMV感染導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)后遺癥的風(fēng)險最大，而另外兩種方式的新生兒多無癥狀而且也不發(fā)生嚴(yán)重后遺癥。由于妊娠期孕婦原發(fā)性CMV感染對胎兒、新生兒影響較大，如何識別孕婦CMV感染為原發(fā)或復(fù)發(fā)、感染時機、胎兒有無感染、畸形和功能損害以及出生后有無后遺癥等問題均十分重要，但單純根據(jù)孕婦CMV IgM抗體篩查很難解決上述問題。ACOG（2015年）指南中強調(diào)，對于孕前CMV感染狀態(tài)不明確者，妊娠期CMV原發(fā)性感染的診斷依據(jù)：（1）初次血清CMV IgG抗體陰性的孕婦，間隔3~4周后重復(fù)測定，復(fù)查時出現(xiàn)特異性抗體，或者IgG抗體滴度增加4倍。（2）IgG抗體親和力測定：親和力指數(shù)＜30%，提示CMV為近2~4個月內(nèi)的原發(fā)性感染。利用IgM抗體陽性伴隨低親和力IgG抗體在診斷原發(fā)性CMV感染方面優(yōu)于單純血清抗體檢測。
孕婦原發(fā)性CMV感染，或者胎兒超聲檢查可疑胎兒CMV感染，需要經(jīng)過產(chǎn)前診斷確診。胎兒CMV感染超聲征象包括胎兒腹部和肝臟鈣化、肝脾腫大、腸管或腎臟回聲增強、腹水、腦室擴張、顱內(nèi)鈣化、小頭畸形、胎兒水腫和生長受限等。然而，上述征象并不具有特異性，也可以發(fā)生于其他胎兒異常如胎兒非整倍體異常。因此，這些征象單一指標(biāo)出現(xiàn)預(yù)測先天性CMV感染的價值較低，如胎兒腸管回聲增強預(yù)測CMV感染的準(zhǔn)確率只有3%。
胎兒CMV感染的診斷：羊水穿刺進行病毒培養(yǎng)或PCR方法測定病毒DNA。羊水培養(yǎng)檢測CMV感染的敏感度低于羊水PCR方法。妊娠21周前羊水檢測診斷先天性CMV感染的敏感度較低。如果需要明確有無胎兒宮內(nèi)感染，應(yīng)在妊娠21周后進行羊水檢測。盡管羊水培養(yǎng)陽性或PCR檢測能夠準(zhǔn)確預(yù)測先天性CMV感染，但是并不能夠預(yù)測胎兒CMV感染的嚴(yán)重程度。由于臍帶血檢測CMV感染的敏感度低于羊水檢測，而且經(jīng)腹臍靜脈血穿刺風(fēng)險亦較高，不推薦通過檢測胎兒臍血IgM抗體或病毒DNA對于胎兒感染進行診斷。
2.3 弓形體病 是由貓或貓科動物被感染后傳播給人類的疾病。美國新生兒先天性弓形蟲感染率約為0.1%~0.8%。妊娠早期母體感染后胎兒被感染率雖低，但損害重。弓形蟲感染的孕婦一般無明顯癥狀，只有少數(shù)患者在經(jīng)過了5~18 d的潛伏期后表現(xiàn)為一些非特異性的癥狀。急性感染后，特異性IgM抗體很快出現(xiàn)，并于1個月內(nèi)達到峰值。感染數(shù)周后可在血清中檢測到IgG抗體，同時機體獲得對弓形蟲的免疫力。值得注意的是，高滴度的IgG、IgM抗體可能在血清中持續(xù)數(shù)年。因此，IgM抗體陽性不一定是近期感染，需依靠病史如養(yǎng)貓、接觸其污物，或生食肉類等。另外，孕婦感染不能代表胎兒存在感染，故不能依靠孕婦血清學(xué)抗體結(jié)果來決定是否終止妊娠。
特異性IgG、IgM抗體的檢測主要應(yīng)用于孕婦可疑弓形蟲感染的初步篩查。如果臨床懷疑急性感染，則應(yīng)2~3周后重復(fù)血清學(xué)檢測，以檢測抗體滴度的增加是否符合近期感染。初次和重復(fù)的血清學(xué)檢測需在同一實驗室進行確證。高親和力的IgG抗體至少在感染3~4個月以后才出現(xiàn)，如果為低親和力IgG抗體，則提示是過去5個月內(nèi)的初次感染，但是不能單獨使用弓形蟲IgG抗體親和力來確定是否是近期感染，需要結(jié)合IgM抗體試驗的結(jié)果。
先天性弓形蟲感染的診斷：羊水的弓形蟲DNA的PCR檢測是首選的診斷方法，因為其具有較高的靈敏度和特異度。羊水PCR檢測應(yīng)在妊娠18周或18周后進行，并且在孕婦疑似感染4周后實施，進而降低妊娠早期羊水檢查的風(fēng)險和檢測結(jié)果的假陰性率。超聲檢查亦可發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的先天性弓形體病，其征象包括腦室擴大、顱內(nèi)鈣化、小頭畸形、腹水、肝脾腫大和胎兒生長受限。
急性弓形蟲感染的孕婦經(jīng)過治療并不能減少或消除胎兒感染的風(fēng)險，但可能會降低新生兒先天性疾病的嚴(yán)重程度。急性弓形蟲感染的孕婦需應(yīng)用螺旋霉素以減少宮內(nèi)傳播。螺旋霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在胎盤中濃聚但不易穿過胎盤。對于已確診或高度懷疑胎兒感染的孕婦，則需要加用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和甲酰四氫葉酸，因為該方案較螺旋霉素單用能夠更有效地殺滅胎盤和胎兒體內(nèi)的弓形蟲，從而減輕受感染胎兒的疾病嚴(yán)重程度。研究表明，對胎兒和1歲以內(nèi)的嬰兒進行治療，對改善臨床癥狀最有效。治療有癥狀的先天性弓形體病的嬰兒應(yīng)聯(lián)用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和甲酰四氫葉酸1年。
總之，不推薦對孕婦進行弓形體病的常規(guī)血清學(xué)篩查。血清學(xué)篩查作為預(yù)防先天性弓形蟲感染的一種方法，在弓形蟲感染率高的國家有重要的價值，在法國和澳大利亞需要常規(guī)產(chǎn)前篩查弓形蟲。生活在特殊高危環(huán)境的孕婦，如貓的主人應(yīng)該做弓形蟲滴度篩查。
2.4 其他 近年來我國人群中梅毒感染者逐漸增加，梅毒對孕婦和胎兒危害嚴(yán)重。應(yīng)強調(diào)在妊娠早期進行梅毒篩查，對妊娠合并梅毒患者應(yīng)用合適的青霉素制劑規(guī)范治療和隨訪，并避免過度診斷和治療先天梅毒。
我國人群中乙肝病毒攜帶者較高，而且會發(fā)生母嬰間傳播，孕期應(yīng)常規(guī)進行篩查。由于乙肝病毒的母嬰傳播主要發(fā)生在圍分娩期，國內(nèi)外指南均不推薦孕期對乙肝表面抗原陽性者孕期采用高效價乙肝免疫球蛋白注射以阻斷母嬰間傳播，而是在新生兒分娩后立即給予高效價乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗等處理。另外，針對病毒高載量的孕婦建議孕晚期采取抗病毒治療，妊娠期侵入性操作有可能增加母嬰間傳播，單純乙肝病毒攜帶不是剖宮產(chǎn)指征，新生兒經(jīng)過主被動免疫可以母乳喂養(yǎng)。
近年來，國內(nèi)學(xué)者也逐漸關(guān)注妊娠晚期生殖道B族鏈球菌感染的篩查與處理，今后在開展此項篩查時應(yīng)該兼顧衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的原則，合理選擇臨床最佳處置方案，十分重要[8]。
總之，妊娠期合并不同類型感染，對母兒造成不同程度影響，盡管國內(nèi)外不斷有研究結(jié)果出現(xiàn)，但不難看出相關(guān)的臨床處置的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別不高，在臨床實踐中應(yīng)不斷提高對其診斷和處理水平，以改善母兒的近遠期預(yù)后。
參考文獻 略
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