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圖1. ADC藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制

2013年首個(gè)在實(shí)體瘤領(lǐng)域獲批上市的ADC藥物——T-DM1問(wèn)世，2019年明星ADC藥物——DS-8201也經(jīng)FDA獲批上市，這兩個(gè)重磅產(chǎn)品引領(lǐng)了乳腺癌精準(zhǔn)治療的重要方向，迄今為止，百余種ADC藥物的臨床研究正在如火如荼地開(kāi)展中^[5]。

T-DM1由曲妥珠單抗、非還原性硫醚接頭和微管蛋白抑制劑美坦辛衍生物（DM1）組成^[6](圖2)。每個(gè)抗體平均偶聯(lián)3.5個(gè)DM1，通過(guò)共價(jià)鍵偶聯(lián)至曲妥珠單抗的賴氨酸殘基上。DM1和長(zhǎng)春堿藥物作用機(jī)制相似，通過(guò)與微管蛋白結(jié)合來(lái)抑制微管蛋白聚合，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。T-DM1與HER2結(jié)合使復(fù)合物可通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入靶細(xì)胞，T-DM1中的抗體組分在溶酶體中被降解，將DM1釋放至細(xì)胞質(zhì)中，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡^[7,8]。

圖2. T-DM1的結(jié)構(gòu)

EMILIA研究^[9]是T-DM1關(guān)鍵性的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示：對(duì)于既往接受過(guò)紫杉類藥物和曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，T-DM1較拉帕替尼＋卡培他濱可顯著延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）（9.6個(gè)月 vs. 6.4個(gè)月）和中位總生存（OS）（30.9個(gè)月vs. 25.1個(gè)月），并且毒性更低，總體耐受性良好。正是基于這一結(jié)果，F(xiàn)DA于2013年2月批準(zhǔn)T-DM1應(yīng)用于既往接受過(guò)紫杉類和曲妥珠單抗的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，NCCN指南推薦T-DM1作為曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選治療方案。TH3RESA研究^[10]同樣是T-DM1應(yīng)用于多線治療后的Ⅲ期臨床研究，與醫(yī)生選擇方案相比，T-DM1的中位PFS（6.2個(gè)月vs. 3.3個(gè)月）和中位OS均明顯延長(zhǎng)（22.7個(gè)月vs. 15.8個(gè)月）。這兩項(xiàng)研究均支持了T-DM1在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌中的后線標(biāo)準(zhǔn)治療地位。

MARIANNE研究^[11]則是T-DM1應(yīng)用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的Ⅲ期非劣效性臨床試驗(yàn)，然而，該研究并未達(dá)到主要終點(diǎn)PFS。T-DM1單藥和T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗的中位PFS雖不劣于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物（14.1個(gè)月vs. 15.2個(gè)月vs. 13.7個(gè)月），但并未顯示出更多優(yōu)勢(shì)，且次要終點(diǎn)OS三組并無(wú)顯著差異（53.7個(gè)月 vs. 51.8個(gè)月 vs. 50.9個(gè)月）。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明T-DM1沖擊一線治療失敗，因此，T-DM1目前主要推薦HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線及以上使用。

基于T-DM1在晚期乳腺癌中突出的療效和良好的耐受性，部分研究者將T-DM1應(yīng)用于早期乳腺癌的新輔助和輔助臨床研究。KRISTINE研究^[12]比較了T-DM1+帕妥珠單抗（T-DM1+P）對(duì)比多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（TCH+P）針對(duì)HER2陽(yáng)性II-III期乳腺癌患者的新輔助療效，最新結(jié)果表明T-DM1+P 的無(wú)事件生存（EFS）更差，兩組的3年無(wú)侵襲性疾病生存（IDFS）率相似，說(shuō)明T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗并不能提供比妥妥雙靶聯(lián)合化療更大的新輔助療效。

KAITLIN研究^[13]在高風(fēng)險(xiǎn)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者中，比較T-DM1+帕妥珠單抗與曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類藥物用于輔助治療的療效和安全性，但在包括淋巴結(jié)陽(yáng)性和意向治療（ITT）人群的主要終點(diǎn)IDFS上，兩組并無(wú)顯著差異，提示T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗同樣不能替代妥妥雙靶聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。KATHERINE研究^[14]則納入經(jīng)化療聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療后手術(shù)病理未達(dá) pCR的患者，術(shù)后輔助治療隨機(jī)分為曲妥珠單抗組和T-DM1組，結(jié)果表明T-DM1強(qiáng)化輔助治療對(duì)比曲妥珠單抗顯著降低了50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，增加了11.3%的IDFS絕對(duì)獲益。該研究是目前唯一針對(duì)抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的乳腺癌患者強(qiáng)化輔助治療顯示出生存獲益的Ⅲ期研究，T-DM1也因此成為目前抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的乳腺癌患者強(qiáng)化輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

縱觀T-DM1的這幾個(gè)Ⅲ期研究，既有獲得能改變HER2陽(yáng)性乳腺癌治療格局的重磅成果，也有結(jié)果未達(dá)到預(yù)期而以失敗告終的遺憾結(jié)局，總結(jié)其相關(guān)性，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)T-DM1與帕妥珠單抗聯(lián)合使用時(shí)，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者沒(méi)有額外的獲益。這或許可以從乳腺癌HER2表達(dá)的異質(zhì)性上加以解釋^[15]，T-DM1必須與HER2結(jié)合才能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，單獨(dú)的DM1因?yàn)閿y帶正電荷不能跨越細(xì)胞膜而無(wú)法發(fā)揮作用，因此，T-DM1僅對(duì)表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞有效，釋放出的DM1對(duì)不表達(dá)HER2的細(xì)胞也不會(huì)發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。T-DM1治療產(chǎn)生的選擇性壓力可能導(dǎo)致HER2表達(dá)受限或不表達(dá)的克隆占主導(dǎo)地位，這些細(xì)胞可以被常規(guī)化療藥物靶向，但不能被來(lái)自T-DM1的細(xì)胞毒性分解物DM1靶向。這可能是上述MARIANNE研究、KRISTINE研究以及KAITLIN研究療效數(shù)據(jù)差強(qiáng)人意的主要原因。

DS-8201由曲妥珠單抗、可裂解肽基連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（DXd）組成(圖3)。不同于DM1，DXd具有良好的透膜性，可以穿透已經(jīng)被殺死的癌細(xì)胞，繼續(xù)殺死旁邊圍觀的癌細(xì)胞，發(fā)揮所謂的旁觀者效應(yīng)。并且相比T-DM1的藥物抗體比（DAR）僅為3.5，DS-8201的DAR高達(dá)8，即單個(gè)曲妥珠單抗平均能偶聯(lián)8個(gè)有效載荷，這種補(bǔ)償機(jī)制保證了即使較少的DS-8201附著在HER2低表達(dá)腫瘤細(xì)胞表面，也具有較強(qiáng)殺傷力。因此，盡管旁觀者效應(yīng)主要取決于有效載荷的膜滲透性，但是較高的DAR也能保證DS-8201在HER2低表達(dá)腫瘤細(xì)胞中的活性。此外，DS-8201通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞毒性載荷濃度，可以避免T-DM1微管蛋白抑制劑的耐藥性。DS-8201之所以能夠做到高DAR，離不開(kāi)特殊的連接子，其采用的連接子是一種酶切四肽（GGFG），GGFG可以被腫瘤細(xì)胞中的溶酶體酶選擇性地裂解，從而將藥物釋放到腫瘤組織而不影響周圍循環(huán)^[16-18]。因此，相比T-DM1，作為新一代的ADC藥物——DS-8201在結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制上更具優(yōu)勢(shì)。

圖3. DS-8201的結(jié)構(gòu)

DS-8201的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)在Destiny-Breast01研究^[19]中得以充分體現(xiàn)，Destiny-Breast01研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心的II期臨床研究，旨在評(píng)估DS-8201在經(jīng)T-DM1治療后病理學(xué)確認(rèn)的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性。研究結(jié)果最早在2019年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）^[20]公布，因其驚艷的療效數(shù)據(jù)，DS-8201被FDA快速批準(zhǔn)上市，治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。2020年SABCS會(huì)議上，Destiny-Breast 01臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)一步更新，既往平均接受過(guò)6線治療的患者，在經(jīng)過(guò)20.5個(gè)月的中位隨訪后，目前仍舊有37例患者（20.1%）在接受DS-8201治療，客觀緩解率（ORR）高達(dá) 61.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）長(zhǎng)達(dá)20.8個(gè)月，疾病控制率（DCR）高達(dá) 97.3%，中位PFS 長(zhǎng)達(dá)19.4個(gè)月，目前OS數(shù)據(jù)成熟度35%，初步中位OS長(zhǎng)達(dá) 24.6個(gè)月，總體數(shù)據(jù)令人振奮，再次驗(yàn)證了DS-8201的卓越療效。值得一提的是，DS-8201-A-J101研究入組了中位治療7.5線的HER2低表達(dá)患者，中位PFS仍有 11.1個(gè)月，ORR達(dá)到 37%^[21]，證實(shí)DS-8201針對(duì)HER2低表達(dá)患者仍能發(fā)揮優(yōu)異療效，這也是其旁觀者效應(yīng)的重要體現(xiàn)。DS-8201的這種獨(dú)特優(yōu)勢(shì)有望在未來(lái)改變HER2表達(dá)乳腺癌的傳統(tǒng)治療模式。

此外，DS-8201還相繼開(kāi)展了Destiny-Breast02——08研究^[22]，覆蓋了乳腺癌各期，其中Destiny-Breast02研究納入T-DM1經(jīng)治的HER2陽(yáng)性不可切除和（或）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，探索DS-8201較研究者選擇方案（曲妥珠單抗+卡培他濱或拉帕替尼+卡培他濱）的差異，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證DS-8201的強(qiáng)勁后線治療作用。Destiny-Breast03研究在接受過(guò)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，頭對(duì)頭比較DS-8201與T-DM1的療效與安全性，該研究結(jié)果有望動(dòng)搖T-DM1的國(guó)際二線標(biāo)準(zhǔn)治療地位。Destiny-Breast04研究旨在進(jìn)一步確證DS-8201在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效，該研究成果或?qū)⑹沟肏ER2靶向重新定義，重構(gòu)HER2低表達(dá)患者的治療格局。Destiny-Breast05研究對(duì)比DS-8201與T-DM1在經(jīng)新輔助治療后有殘存病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者中的療效與安全性，這也是DS-8201介入早期乳腺癌，與T-DM1正面PK的首個(gè)Ⅲ期臨床研究。Destiny-Breast06研究評(píng)估了DS-8201聯(lián)合化療治療內(nèi)分泌進(jìn)展的HR 陽(yáng)性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性，除了正在研究的HER2表達(dá)患者之外，該試驗(yàn)還將探究DS-8201在IHC>0，<1+人群中的療效和安全性，這說(shuō)明DS-8201有望成為乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的有力后線保障。Destiny-Breast07研究是一項(xiàng)評(píng)估DS-8201聯(lián)合方案（+durvalumab/+帕妥珠單抗/+紫杉醇/+durvalumab +紫杉醇）在HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中安全性和初步抗腫瘤活性的1b / 2期臨床試驗(yàn)，旨在探索DS-8201的最佳聯(lián)合拍檔。Destiny-Breast08研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、兩部分（劑量探索和劑量擴(kuò)展）研究，旨在評(píng)估DS-8201聯(lián)合方案（+卡培他濱/+度伐利尤單抗+紫杉醇/+capivasertib/+阿那曲唑/+氟維司群）在HER2低表達(dá)、HR 陽(yáng)性/HR陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性，耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，該研究說(shuō)明DS-8201將進(jìn)軍HR陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域，并可能為三陰性乳腺癌帶來(lái)新的治療選擇。

乳腺癌已經(jīng)成為全球第一高發(fā)的腫瘤，因此是ADC藥物最大的“戰(zhàn)場(chǎng)”之一，而HER2陽(yáng)性乳腺癌更是兵家必爭(zhēng)之地。除了已經(jīng)在FDA獲批的T-DM1和DS-8201，目前國(guó)內(nèi)ADC藥物的研發(fā)可謂熱火朝天，僅以HER2為靶點(diǎn)涉足乳腺癌領(lǐng)域的ADC藥物就多達(dá)十余種^[23]（圖4）。

圖4. 國(guó)內(nèi)ADC藥物概況

其中，BAT8001由重組人源化抗HER2單克隆抗體與自主研發(fā)的連接子（6-馬來(lái)酰亞胺基己酸）以及細(xì)胞毒性藥物（一種美坦辛衍生物）共價(jià)偶聯(lián)而成，臨床前研究表明，BAT8001對(duì)HER2高表達(dá)的腫瘤增殖具有顯著的抑制作用，其Ⅰ期臨床研究在BAT8001治療10個(gè)月后的初步療效評(píng)估顯示，1例(3.7%)患者出現(xiàn)完全緩解(CR)， 5例(18.5%)患者出現(xiàn)部分緩解(PR)， 5例(18.5%)患者病情穩(wěn)定。最終，3.6mg/kg劑量組達(dá)到了目標(biāo)藥物暴露，療效和耐受性良好，選擇為驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)的劑量^[24]。隨后，BAT8001在研發(fā)中跳過(guò)II期臨床，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入III期臨床的國(guó)產(chǎn)ADC藥物，該III 期臨床研究旨在比較BAT8001與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱針對(duì)既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性，然而最近的結(jié)果卻表明其主要療效終點(diǎn)PFS相比對(duì)照組并未達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效目標(biāo)，于2021年2月8日由百泰奧官方宣告試驗(yàn)終止^[25]。

BAT008失敗之后，從研發(fā)進(jìn)度上看，RC48、TAA013以及ARX788相比國(guó)內(nèi)其他ADC藥物的進(jìn)展相對(duì)較快。RC48是一種注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑，目前治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的I/Ib期臨床研究^[26]結(jié)果表明，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為31.4%，臨床獲益率（CBR）為38.6%，中位PFS為5.8個(gè)月；接受≥1.5 mg/kg治療的64例患者的cORR為34.4%，中位PFS為6.2個(gè)月；其中1.5 mg/kg、2.0 mg/kg和2.5 mg/kg劑量組的cORR分別為22.2%、42.9%和36.0%，中位PFS分別為6.2個(gè)月、6.0個(gè)月和6.3個(gè)月。相比之下，2.0 mg/kg q2w劑量組具有更好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，因此，正在進(jìn)行評(píng)估RC48 2.0 mg / kg q2w與卡培他濱+拉帕替尼在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中療效的Ⅱ期研究。此外，研究者正在探索2.0 mg/kg q2w對(duì)HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初步療效，以及針對(duì)HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期研究也在計(jì)劃中^[26]。

TAA013是一種含有曲妥珠單抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研ADC藥物，其I期臨床研究^[27]表明，截至2020年11月3日，0.6 mg/kg劑量組3例患者均已病情進(jìn)展，PFS為42-125天；1.2 mg/kg劑量組3例患者均已病情進(jìn)展，PFS為83-184天；2.4 mg/kg劑量組2例患者病情進(jìn)展，PFS為40-58天，1例患者部分緩解，PFS為 178天；4.8mg/kg劑量組首例患者2周期治療后病情穩(wěn)定，余2例患者因新冠病毒疫情影響未能進(jìn)行療效評(píng)估，PFS未知。而在推薦劑量3.6mg/kg時(shí)，ORR為10%，DCR達(dá)到70%，中位PFS超過(guò)5個(gè)月，其中1例受試者治療已經(jīng)超過(guò)500天，并且安全性良好，即在經(jīng)歷過(guò)如曲妥珠單抗、吡咯替尼、拉帕替尼等多種抗HER2靶向治療的乳腺癌患者中，TAA013仍具抗腫瘤活性。目前其III期確證性關(guān)鍵臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)。

ARX788是一種由兩個(gè)細(xì)胞毒素（AS269）特異性連接到以曲妥珠單抗為基本骨架的ADC藥物，I期臨床研究^[28]表明在中位治療線數(shù)為5的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，1.1 mg/kg至1.5 mg/kg劑量組均顯示出良好的抗腫瘤活性，ORR為52.0%，在接受過(guò)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療的患者中，ORR為48.5%，在1.5mg/kg q3w劑量組，ORR高達(dá)68.4%，中位PFS未達(dá)到。目前評(píng)估ARX788相比拉帕替尼和卡培他濱對(duì)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者療效和安全性的II/III期研究^[29]，正在開(kāi)展中。