文章來源：中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2023,46(7) : 672-680.
作者：中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員 會(huì)浙江省免疫學(xué)會(huì)臨床免疫診斷專業(yè)委員會(huì) 浙江省藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會(huì)
摘要
他汀類藥物作為目前臨床應(yīng)用最為廣泛的調(diào)脂藥，主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥及混合型高脂血癥［1］。他汀類藥物通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶，從而抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，降低血液中總膽固醇（total cholesterol，TC）及低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。此外，他汀類藥物還可降低甘油三酯（triglyceride，TG）和極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）水平以及輕度升高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。他汀類藥物還具有改善血管內(nèi)皮功能、延緩動(dòng)脈粥樣硬化程度、抗炎和抗血栓等作用［2］。多數(shù)患者服用他汀類藥物相對(duì)安全且耐受性較好，然而部分人群會(huì)出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的肝功能異常及他汀類藥物相關(guān)肌病等不良反應(yīng)。HPS2-THRIVE研究結(jié)果顯示，使用同等劑量的他汀類藥物，中國心血管病患者肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲患者，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高率（>正常值上限3倍）及肌病發(fā)生率約為歐洲患者的10倍［3］。
由于他汀類藥物不良反應(yīng)及療效的個(gè)體差異問題導(dǎo)致患者對(duì)他汀類藥物處方的依從率低于50%，從而增加了很多心血管病臨床事件的發(fā)生［4］。這些差異主要是由于個(gè)體存在他汀類藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及藥物靶受體等基因的多態(tài)性，通過檢測相關(guān)基因指導(dǎo)他汀類藥物個(gè)體化應(yīng)用，不僅有利于預(yù)測不良反應(yīng)和調(diào)脂療效，還能提高患者服用他汀類藥的依從性，減少臨床事件發(fā)生，使患者獲益［5, 6, 7, 8, 9］。然而我國藥物基因檢測領(lǐng)域尚處在發(fā)展階段，相關(guān)指南及法規(guī)有待完善；此外部分臨床醫(yī)師缺乏他汀類藥物相關(guān)基因檢測的知識(shí)，盡管臨床開展了他汀類藥物相關(guān)基因檢測項(xiàng)目，但檢測后鮮有臨床藥師的充分報(bào)告解讀，使得他汀類藥物相關(guān)基因檢測的實(shí)際臨床應(yīng)用未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)［6，10］。基于以上臨床問題，由中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)、浙江省免疫學(xué)會(huì)臨床免疫診斷專業(yè)委員會(huì)及浙江省藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會(huì)牽頭，召集全國36位臨床醫(yī)師、檢驗(yàn)師及藥師等對(duì)他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測與臨床應(yīng)用進(jìn)行了討論，并對(duì)一些關(guān)鍵問題給出了共識(shí)性觀點(diǎn)，形成10條建議，以期為臨床安全、合理使用他汀類藥物提供指導(dǎo)。
一、他汀類藥物相關(guān)基因組學(xué)
他汀類藥物相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因，對(duì)他汀類藥物臨床應(yīng)用產(chǎn)生影響的基因有溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族1B1成員（SLCO1B1）、載脂蛋白E（ApoE）、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族成員（ABCB1）、細(xì)胞色素P450酶家族、多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCG2）等基因，其中研究較多、證據(jù)相對(duì)充足且對(duì)他汀類藥物的不良反應(yīng)和療效影響明確的相關(guān)基因主要是SLCO1B1及ApoE基因［5, 6，11］。用藥前檢測他汀類藥物相關(guān)基因SNP，進(jìn)而精確指導(dǎo)他汀類藥物的個(gè)體化使用，以最大化發(fā)揮他汀類藥物療效，減少或避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。
（一）SLCO1B1基因多態(tài)性與他汀類藥物安全性的相關(guān)性
他汀類藥物不良反應(yīng)存在較大的個(gè)體差異。研究［12］證實(shí)，SLCO1B1基因多態(tài)性與他汀類藥物的不良反應(yīng)相關(guān)，SLCO1B1基因突變者服用他汀類藥物可增加肌病或橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。SLCO1B1基因多態(tài)性影響他汀類藥物安全性與其編碼的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）相關(guān)。OATP1B1主要負(fù)責(zé)將血液中的他汀類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟以發(fā)揮其降脂作用［13］。SLCO1B1基因突變導(dǎo)致OATP1B1對(duì)他汀類藥物的攝取能力降低，從而使血液中的他汀類藥物無法高效轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，最終使他汀類藥物血藥濃度升高，從而增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。過高濃度的他汀類藥物作用于肌肉組織后，甚至可能導(dǎo)致橫紋肌溶解癥這種危及患者生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因多態(tài)性是服用他汀類藥物發(fā)生橫紋肌溶解癥的獨(dú)立決定因素，SLCO1B1基因純合突變者服用他汀類藥物，發(fā)生肌毒性的風(fēng)險(xiǎn)約為未突變者的17倍［14］。
SLCO1B1基因2個(gè)位點(diǎn)（c.388A>G，c.521T>C）的SNP影響轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)活性［15, 16, 17］，2個(gè)位點(diǎn)可形成4種單倍體型：SLCO1B1*1a（388A-521T），SLCO1B1*1b（388G-521T），SLCO1B1*5（388A-521C），SLCO1B1*15（388G-521C）；*1b單倍體型的頻率在東亞人中約為63%，而*5和*15單倍體型復(fù)合頻率在亞洲人中約為10%~15%，此2種單倍體型會(huì)使OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低，致使他汀類藥物血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)（表1）。
SLCO1B1基因多態(tài)性影響他汀類藥物的血藥濃度。SLCO1B1*5、*15單倍體型編碼的OATP1B1蛋白功能性降低，引起服用他汀類藥物后血藥濃度升高，進(jìn)而增加肝轉(zhuǎn)氨酶異常、肌病甚至橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16，18, 19, 20］（表2）。
根據(jù)SLCO1B1基因型選擇他汀類藥物進(jìn)行個(gè)體化治療可降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21］。2022年臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）對(duì)辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀類藥物的不良反應(yīng)與SLCO1B1基因多態(tài)性的相關(guān)性證據(jù)級(jí)別均提升至A級(jí)，CPIC指南基于基因型對(duì)SLCO1B1的表型進(jìn)行了劃分，并根據(jù)SLCO1B1基因表型給出了他汀類藥物的用藥劑量建議［5，22］。藥物基因組學(xué)知識(shí)庫（Pharmacogenomics Knowledgebase，PharmGKB）［23］對(duì)于SLCO1B1基因多態(tài)性與他汀類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性的證據(jù)級(jí)別也進(jìn)行了劃分，辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀類藥物的證據(jù)級(jí)別均為1A級(jí)（表3）。
共識(shí)1 首次服用他汀類藥物，用藥前應(yīng)檢測SLCO1B1基因多態(tài)性，以減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生；首次服用他汀類藥物未檢測SLCO1B1基因多態(tài)性，若用藥過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肌病等不良反應(yīng)，建議檢測SLCO1B1基因多態(tài)性分析原因。
（二）ApoE基因多態(tài)性與他汀類藥物有效性的相關(guān)性
他汀類藥物的有效性存在個(gè)體差異。研究［24, 25, 26］證實(shí)，ApoE基因多態(tài)性影響血清TC、TG水平，進(jìn)而影響他汀類藥物的降脂效果。他汀類藥物通過影響肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）的表達(dá)使其反饋性增加，使血液中TC及LDL-C清除增加、水平降低，ApoE作為配體與LDL-R結(jié)合，從而影響他汀類藥物降脂療效。
ApoE基因2個(gè)位點(diǎn)（388T>C、526C>T）的SNP影響他汀類藥物的調(diào)脂療效，2個(gè)位點(diǎn)可形成3種單倍體型：ApoE2（388T-526T）、ApoE3（388T-526C）、ApoE4（388C-526C）；在人群中存在6種基因型：ApoE E2/E2、E3/E3、E4/E4 3種純合型基因型（在人群中的分布分別占1%、60%和2%）及ApoE E2/E3、E2/E4、E3/E4 3種雜合型基因型（在人群中的分布分別占13%、2%、22%）［27］。ApoE基因型編碼的各ApoE異構(gòu)體與脂蛋白受體的親和力及其在體內(nèi)的代謝速度不同，最終影響個(gè)體間的血脂水平。ApoE E2對(duì)LDL-R親和力下降，使用他汀類藥物治療時(shí)血TC和LDL-C降幅更大，降脂療效較佳；而ApoE E4與LDL-R親和力最高，ApoE E4攜帶者血脂水平更高，服用他汀類藥物往往療效不佳或無效［28, 29］（表4）。PharmGKB對(duì)ApoE基因與部分他汀類藥物有效性的相關(guān)性證據(jù)進(jìn)行等級(jí)劃分，其中相關(guān)性級(jí)別較高的是阿托伐他汀為2B級(jí)［30］；目前CPIC指南暫未列出他汀類藥物有效性與ApoE基因的相關(guān)性證據(jù)等級(jí)（表5）。
ApoE基因多態(tài)性是高脂蛋白血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的易感基因，影響ApoE蛋白與LDL-R的親和力，從而影響肝臟調(diào)節(jié)血脂的能力［26，31］。近年多項(xiàng)研究［32, 33］結(jié)果提示，3種ApoE單倍體構(gòu)成的基因型與他汀類藥物的有效性密切相關(guān)（表6）。
共識(shí)2 首次服用他汀類藥物，為評(píng)估他汀類藥物治療效果，建議在用藥前檢測ApoE基因多態(tài)性；啟用他汀類藥物治療后，若降脂療效不佳，建議檢測ApoE基因多態(tài)性分析原因。
（三）SLCO1B1及ApoE基因稀有變異的影響
目前臨床上主要檢測SLCO1B1（c.521T>C，c.388A>G）及ApoE（c.388T>C，c.526C>T）位點(diǎn)的SNP指導(dǎo)他汀類藥物的個(gè)體化治療，除此之外，不排除SLCO1B1基因及ApoE基因的其他稀有變異對(duì)他汀類藥物安全性及有效性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與SLCO1B1*1/*37相比，SLCO1B1*9與瑞舒伐他汀攝取下降相關(guān)［34］；與SLCO1B1*1/*1的老年高膽固醇血癥患者相比，SLCO1B1*14等位基因合并*14或*1等位基因的患者對(duì)氟伐他汀的降脂療效可能增強(qiáng)［35］。ApoE啟動(dòng)子區(qū)域491A/T（rs449647）多態(tài)性可調(diào)控阿托伐他汀的降脂效果［36］；ApoE基因 rs71352238位點(diǎn)多態(tài)性與瑞舒伐他汀的代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)，影響患者對(duì)他汀類藥物治療的反應(yīng)［37］。
共識(shí)3 他汀類藥物的個(gè)體化治療除了檢測SLCO1B1及ApoE基因常見的SNP以外，在無法解釋臨床療效和不良反應(yīng)的情況下，應(yīng)考慮檢測SLCO1B1和ApoE基因的稀有變異。
（四）其他相關(guān)基因多態(tài)性與他汀類藥物安全性和有效性的相關(guān)性
他汀類藥物安全性、有效性的個(gè)體差異與其他相關(guān)基因的SNP也存在一定關(guān)聯(lián)，其中證據(jù)級(jí)別相對(duì)較高的基因如細(xì)胞色素P450家族成員2C9（CYP2C9）、ABCB1、ABCG2等參與他汀類藥物的代謝及代謝產(chǎn)物的清除［5，38］，且有研究顯示ABCB1單體型發(fā)生頻率與肌痛呈正相關(guān)［38］。LDL-R基因參與他汀類藥物藥效動(dòng)力學(xué)，其C44857T位點(diǎn)多態(tài)性影響普伐他汀的降脂后臨床轉(zhuǎn)歸［39］。輔酶Q2（COQ2）基因參與輔酶Q10合成通路，與他汀類藥物誘導(dǎo)肌病有關(guān)［40］。驅(qū)動(dòng)蛋白分子6（KIF6）與冠心病和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［41］，但其相關(guān)性目前尚存在爭議。他汀類藥物的安全性及有效性可能受多個(gè)基因或基因與環(huán)境間相互作用的影響。PharmGKB對(duì)這些基因多態(tài)性與其對(duì)應(yīng)的他汀類藥物的相關(guān)性證據(jù)進(jìn)行等級(jí)劃分（表7），盡管CYP2C9及ABCG2基因與他汀類藥物安全性和有效性的關(guān)聯(lián)性證據(jù)等級(jí)在PharmGKB數(shù)據(jù)庫中為1A級(jí)，但在我國人群中CYP2C9、ABCG2及其他基因的多態(tài)性對(duì)他汀類藥物效應(yīng)影響的研究資料較少，且國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《藥物代謝酶與藥物作用靶點(diǎn)技術(shù)指南》中也未對(duì)此類基因多態(tài)性與他汀類藥物安全性和有效性的相關(guān)性做明確說明，CYP2C9、ABCG2及其他基因的多態(tài)性對(duì)他汀類藥物效應(yīng)影響還需進(jìn)一步研究探討［5, 6，21］。
共識(shí)4 CYP2C9、ABCG2、ABCB1等其他基因多態(tài)性與他汀類藥物安全性及有效性的相關(guān)性證據(jù)尚不充分，不建議檢測CYP2C9、ABCG2、ABCB1等基因多態(tài)性指導(dǎo)他汀類藥物的個(gè)體化應(yīng)用。
二、他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測方法學(xué)及質(zhì)量控制
（一）他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測方法學(xué)
他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測屬于定性的單核苷酸基因多態(tài)性分子檢測項(xiàng)目，依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局施行的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》要求，開展此項(xiàng)目需按三類醫(yī)療器械注冊(cè)。目前主流的單核苷酸基因多態(tài)性分子檢測技術(shù)平臺(tái)包括實(shí)時(shí)熒光PCR法、芯片雜交法、測序法等［21］。
實(shí)時(shí)熒光PCR法可用于他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測項(xiàng)目，其主要優(yōu)勢包括靈敏度高，分型準(zhǔn)確，操作簡便快捷，所用儀器容易普及，易于推廣使用，目前國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已批準(zhǔn)多款第三類注冊(cè)檢測試劑。PCR-芯片雜交法用于他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測項(xiàng)目的主要優(yōu)點(diǎn)在于可同時(shí)對(duì)多個(gè)待測SNP位點(diǎn)進(jìn)行檢測，但PCR產(chǎn)物在開放環(huán)境中雜交易出現(xiàn)氣溶膠污染，操作復(fù)雜且操作時(shí)間較長，對(duì)技術(shù)人員要求較高。PCR-直接測序法（Sanger測序）可用于他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測項(xiàng)目，其優(yōu)勢在于可以測較長序列，可同時(shí)檢測目標(biāo)位點(diǎn)上下游的基因序列，芯片雜交和測序法對(duì)試劑和儀器有特殊要求，不易普及，操作及判讀復(fù)雜，設(shè)備成本相對(duì)較高。目前尚無PCR-直接測序法的他汀類藥物相關(guān)基因檢測產(chǎn)品通過NMPA三類醫(yī)療器械注冊(cè)。隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，高通量、多重、低成本、自動(dòng)化的技術(shù)平臺(tái)逐漸興起，給他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測的實(shí)驗(yàn)方法帶來了新的可能。核酸質(zhì)譜、液相芯片、高分辨率熔解曲線、微流控芯片等技術(shù)都是未來可能用于他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測的潛在平臺(tái)。但目前這些新興技術(shù)平臺(tái)同樣也面臨著初期投入成本高、技術(shù)門檻高、設(shè)備精度要求高、通量不足等挑戰(zhàn)。不同他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測方法學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)見表8。
共識(shí)5 他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測方法眾多，但各有優(yōu)缺點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)具體情況選擇合適的檢測方法；鑒于熒光定量PCR儀器的普及，首推熒光定量PCR技術(shù)。
（二）他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性檢測的質(zhì)量控制
根據(jù)《個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測質(zhì)量保證指南（試行）》《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南（試行）》《CNAS-CL02-A009 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則在分子診斷領(lǐng)域的應(yīng)用說明》《CNAS-GL050 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室分子診斷領(lǐng)域認(rèn)可指南》相關(guān)文件，開展他汀類藥物相關(guān)基因檢測項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制定他汀類藥物相關(guān)基因檢測項(xiàng)目的質(zhì)量控制程序。質(zhì)量控制程序中應(yīng)包含標(biāo)準(zhǔn)操作程序和針對(duì)核酸檢測防污染的具體措施。應(yīng)保留DNA的質(zhì)量評(píng)價(jià)記錄。
開展他汀類藥物相關(guān)基因檢測項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)每年參加國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心組織的與他汀類藥物相關(guān)基因檢測相關(guān)的質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目。
實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)臨床需求選擇符合預(yù)期用途的性能驗(yàn)證方案。實(shí)驗(yàn)室性能驗(yàn)證結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)是廠商或研發(fā)者在試劑盒或檢測系統(tǒng)說明書中聲明的性能指標(biāo)。
共識(shí)6 他汀類藥物相關(guān)基因檢測項(xiàng)目應(yīng)開展室內(nèi)質(zhì)量控制和室間質(zhì)量評(píng)價(jià)；室內(nèi)質(zhì)量控制建議使用第三方質(zhì)控品，否則需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室的留樣再測或其他可替代的質(zhì)量控制方案；室間質(zhì)量評(píng)價(jià)建議參加第三方組織的質(zhì)量評(píng)價(jià)或室間比對(duì)，否則需自行組織室間比對(duì)。
三、他汀類藥物個(gè)體化用藥建議
（一）基于SLCO1B1及ApoE基因多態(tài)性指導(dǎo)他汀類藥物應(yīng)用建議
SLCO1B1基因多態(tài)性與他汀類藥物安全性存在關(guān)聯(lián)性，對(duì)于SLCO1B1*5及*15單倍體型攜帶者，建議降低他汀類藥物的使用劑量。如有必要服用高強(qiáng)度他汀類藥物，可參考基因型選擇更合適的藥物種類及劑量。
依據(jù)《中國血脂管理指南（2023 年）》［1］，中國人群服用高強(qiáng)度他汀類藥物可降低LDL-C≥50%，包括阿托伐他汀40~80 mg和瑞舒伐他汀20 mg，但阿托伐他汀80 mg國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)不足，需謹(jǐn)慎使用。而中等強(qiáng)度他汀類藥物可降低LDL-C 25%~50%，包括阿托伐他汀10~20 mg，瑞舒伐他汀5~10 mg，氟伐他汀80 mg，洛伐他汀40 mg，匹伐他汀1~4 mg，普伐他汀40 mg，辛伐他汀20~40 mg。
2018年，美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布了針對(duì)歐美人群不同強(qiáng)度的他汀類藥物劑量［42］，以降低LDC-C的水平不同而分為不同強(qiáng)度，其中以降低LDL-C≥50%為高強(qiáng)度，包括阿托伐他汀40~80 mg和瑞舒伐他汀20~40 mg；以降低LDL-C 30%~49%為中等強(qiáng)度，包括阿托伐他汀10~20 mg，瑞舒伐他汀5~10 mg，辛伐他汀20~40 mg，普伐他汀40~80 mg，洛伐他汀40~80 mg，氟伐他汀40 mg（最高80 mg），匹伐他汀1~4 mg；以降低LDL-C<30%為低強(qiáng)度，包括辛伐他汀10 mg，普伐他汀10~20 mg，洛伐他汀20 mg，氟伐他汀20~40 mg。
CPIC指南［5］指出，SLCO1B1*5及*15攜帶者如服用他汀類藥物，高強(qiáng)度他汀類藥物建議選擇瑞舒伐他汀20 mg以降低肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如選用阿托伐他汀40 mg或80 mg則有中度或高度的肌病風(fēng)險(xiǎn)；*5及*15攜帶者如服用中等強(qiáng)度他汀類藥物，建議選擇匹伐他汀1 mg，或阿托伐他汀10~20 mg，或普伐他汀40 mg，或瑞舒伐他汀5~10 mg，辛伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀則會(huì)有中度或高度的肌病風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用。
ApoE基因多態(tài)性影響患者對(duì)他汀類藥物的敏感性［43, 44］，而對(duì)于不同種類的他汀類藥物，其有效性與ApoE基因多態(tài)性相關(guān)性的差異未見明確報(bào)道［11］。ApoE E2等位基因攜帶者（如ApoE E2/E2、E2/E3或E3/E3等），他汀類藥物降脂療效好，可以通過服用他汀類藥物獲益。而ApoE E4等位基因攜帶者，對(duì)于他汀治療效果不敏感，單用他汀類藥物獲益較少，如可耐受高強(qiáng)度他汀類藥物治療則建議選用阿托伐他汀40 mg，或瑞舒伐他汀20 mg進(jìn)行治療，或可考慮選擇他汀類藥物聯(lián)用非他汀類降脂藥物，如依折麥布等［1］。他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生良好協(xié)同作用，聯(lián)合治療可使血清LDL-C在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上再下降18%左右，且不增加他汀類藥物的不良反應(yīng)。對(duì)于中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療膽固醇水平不達(dá)標(biāo)或不耐受的患者，可考慮中/低強(qiáng)度他汀類藥物與非他汀類降脂藥物聯(lián)合治療［1］?；赟LCO1B1和ApoE基因多態(tài)性指導(dǎo)他汀類藥物個(gè)體化使用的具體建議見表9。
共識(shí)7 SLCO1B1*5及*15單倍體型攜帶者，在選擇高強(qiáng)度及中等強(qiáng)度他汀類藥物時(shí)，應(yīng)依據(jù)基因型選擇更適合的他汀類藥物種類和劑量。若同時(shí)合并ApoE E4單倍體型攜帶者，建議選擇他汀類藥物聯(lián)用其他類降脂藥，或其他降脂方案，以達(dá)到更好的治療效果。
（二）基于SLCO1B1、ApoE基因多態(tài)性及其他因素指導(dǎo)他汀類藥物應(yīng)用建議
他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性作為評(píng)估他汀類藥物安全性與有效性的參考因素之一，但并非作為診斷依據(jù)。在應(yīng)用他汀類藥物時(shí)，為減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)充分考慮患者的特殊病理、生理等因素，密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)肌無力或肌痛等癥狀，若出現(xiàn)此類癥狀，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平，若連續(xù)監(jiān)測CK呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時(shí)停藥。使用他汀類藥物期間應(yīng)定期檢查肝功能，若轉(zhuǎn)氨酶水平高于3倍正常上限值，應(yīng)停止繼續(xù)使用他汀類藥物［45］。
共識(shí)8 臨床開展SLCO1B1和ApoE基因多態(tài)性檢測用于評(píng)估他汀類藥物治療的安全性與有效性，但在他汀類藥物使用期間，仍應(yīng)密切監(jiān)測肌酸激酶、肝功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。
他汀類藥物治療反應(yīng)可能與遺傳、合并用藥、病理生理變化、用藥依從性差、患者基礎(chǔ)情況、環(huán)境等多種因素綜合作用有關(guān)［46］，尤其藥物的相互作用可能影響他汀類藥物的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)的變化，這些也許是臨床醫(yī)師容易忽略的因素，而臨床藥師對(duì)藥物相關(guān)知識(shí)的專業(yè)掌握可能是很好的補(bǔ)充，臨床藥師根據(jù)他汀類藥物相關(guān)基因檢測結(jié)果解讀報(bào)告，并結(jié)合患者合并用藥等其他因素出具精準(zhǔn)的他汀類藥物用藥建議。在他汀類藥物使用過程中及用藥后，臨床藥師可密切關(guān)注并隨訪患者使用他汀類藥物的安全性及有效性，臨床藥師具備藥物綜合專業(yè)知識(shí)的優(yōu)勢，可有效協(xié)助臨床醫(yī)師保障患者安全、合理、精準(zhǔn)使用他汀類藥物。
共識(shí)9 他汀類藥物相關(guān)基因的檢測結(jié)果應(yīng)由專科臨床藥師進(jìn)行解讀，并根據(jù)患者的綜合因素出具個(gè)體化的用藥建議報(bào)告；在藥物使用過程中及用藥后，如出現(xiàn)他汀類藥物安全性及有效性問題，應(yīng)咨詢?？婆R床藥師，并由臨床藥師協(xié)助醫(yī)師出具合理的藥物調(diào)整方案。
共識(shí)10 本共識(shí)相關(guān)的數(shù)據(jù)及其循證證據(jù)具有一定的局限性，后續(xù)將根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)及循證證據(jù)的更新，及時(shí)修訂他汀類藥物相關(guān)基因檢測建議及藥物劑量調(diào)整建議。他汀類藥物是主要的調(diào)脂藥物，患者在服用他汀類藥物時(shí)存在較大的個(gè)體差異，部分人群發(fā)生不同嚴(yán)重程度的藥物不良反應(yīng)，常導(dǎo)致他汀類藥物依從性較差甚至停藥，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)心血管事件及死亡率的增加，因此對(duì)于使用他汀類藥物的患者來說進(jìn)行個(gè)體化治療管理尤為重要，即以他汀類藥物相關(guān)基因多態(tài)性為基礎(chǔ)來指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療，進(jìn)而預(yù)測他汀類藥物治療的安全性及有效性，并為患者制定最適宜的個(gè)性化治療方案。
患者接受他汀類藥物治療前或在治療過程中如出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，檢驗(yàn)師和臨床藥師依據(jù)分子生物學(xué)技術(shù)及藥物專業(yè)知識(shí)對(duì)他汀類藥物相關(guān)的SLCO1B1及ApoE基因多態(tài)性進(jìn)行檢測和報(bào)告解讀，臨床醫(yī)師根據(jù)患者的基因型制定個(gè)性化治療方案，以降低他汀類藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，提高藥物療效。
執(zhí)筆人：陶志華（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科），楊明東（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部），段秀枝（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科）
專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）：曹永彤（中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科），程偉（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床分子醫(yī)學(xué)檢測中心），戴海斌（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部），范國榮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科），高春芳（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心），郭寧（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科），郭瑋（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科），孔祥清（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科），李啟欣（佛山市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），李永偉（河南省中醫(yī)院檢驗(yàn)科），李永哲（北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科），劉健（北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科），盧志明（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)部），喬輝（鄭州市第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），戎建榮（山西白求恩醫(yī)院檢驗(yàn)科），沈愛宗［中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥學(xué)部］，陶志華（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科），汪芳（北心血管內(nèi)科），汪俊軍（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科），王建安（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科），王偉（浙江省立同德醫(yī)院檢驗(yàn)科），王賢軍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），謝小兵（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與病理中心），徐亞偉（上海第十人民醫(yī)院心血管內(nèi)科），徐元宏（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科），楊濱（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科），楊杰孚（北心血管內(nèi)科），楊曦明（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院檢驗(yàn)科），尹彤（中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心），袁慧（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院檢驗(yàn)科），張國軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心），曾和松（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科），張義（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心），趙友云（湖北省中醫(yī)院檢驗(yàn)科）
參考文獻(xiàn)（略）
聯(lián)系客服
