柳振浩/文
提到進(jìn)化論，我們首先想到的是達(dá)爾文，達(dá)爾文是公認(rèn)的現(xiàn)代生物學(xué)奠基人。而實(shí)際上, 拉馬克早在達(dá)爾文出生的那一年(1809年)就在《動物學(xué)哲學(xué)》里提出了自己的進(jìn)化學(xué)說，但在生物學(xué)歷史上，達(dá)爾文主義一直占據(jù)著統(tǒng)治地位，而拉馬克主義則一直受著不公的待遇。但隨著最近幾年表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明，拉馬克主義也是科學(xué)的。
在生物學(xué)上，有些生物基因沒變，但能夠把一些性狀遺傳給下一代，這被稱為表觀遺傳學(xué)。這一理論的主要提出及代表人物就是拉馬克。拉馬克認(rèn)為，生物經(jīng)常使用的器官會逐漸發(fā)達(dá)，不使用的器官會逐漸退化，這就是進(jìn)化領(lǐng)域的“用進(jìn)廢退”學(xué)說。
拉馬克（Jean Baptiste Lemarck，1744～1829）在1809年出版了《動物學(xué)哲學(xué)》。他在書中系統(tǒng)地闡述了他的進(jìn)化學(xué)說，提出了兩個法則：一個是用進(jìn)廢退，一個是獲得性遺傳。后人把拉馬克對生物進(jìn)化的看法稱為拉馬克學(xué)說或拉馬克主義，其主要觀點(diǎn)是：
1 物種是可變的，物種是由變異的個體組成的群體。
2生物存在著由簡單到復(fù)雜的一系列等級階梯，生物本身存在著一種內(nèi)在的“意志力量”驅(qū)動著生物由低等級向高等級發(fā)展。
3 生物對環(huán)境有巨大的適應(yīng)能力，環(huán)境的變化會引起生物的變化，生物會由此改進(jìn)并適應(yīng)，環(huán)境的多樣化是生物多樣化的根本原因。
4 環(huán)境的改變會引起動物習(xí)性的改變，習(xí)性的改變會使某些器官經(jīng)常使用而得到發(fā)展，另一些器官不經(jīng)常使用而退化，在環(huán)境影響下所發(fā)生的定向變異，即后天獲得的性狀是能夠遺傳的。
由于拉馬克的觀點(diǎn)與當(dāng)時占統(tǒng)治地位的物種不變論產(chǎn)生了很大的沖突，他受到敵對勢力的打擊和迫害，導(dǎo)致他的一生都是在貧窮與冷漠中度過的。晚年的拉馬克雙目失明，忍受病痛的折磨，但仍頑強(qiáng)地讓幼女柯尼利婭做筆錄，自己堅(jiān)持寫作，把畢生精力奉獻(xiàn)給了生物學(xué)的研究。
達(dá)爾文（1809.2.12～1882.4.19）從小就熱愛大自然，喜歡打獵、采集礦物。16歲時便被父親送到愛丁堡大學(xué)學(xué)醫(yī)。他進(jìn)入大學(xué)第二年，就加入一個專注于博物學(xué)的學(xué)生團(tuán)體，并且成為羅伯特·愛德蒙·葛蘭特（Robert Edmund Grant）的學(xué)生，葛蘭特是一位拉馬克主義的擁護(hù)者。由于達(dá)爾文的父親認(rèn)為他“不務(wù)正業(yè)”，一怒之下于1828年送他到劍橋大學(xué)改學(xué)神學(xué)，希望他將來成為一個“尊貴的牧師”。達(dá)爾文對神學(xué)院的神創(chuàng)論十分厭煩，于是把大部分時間用在了聽自然科學(xué)講座，閱讀科學(xué)書籍，收集甲蟲等動植物標(biāo)本上，學(xué)生時代的達(dá)爾文對神秘的大自然充滿了濃厚的興趣。
1831年，達(dá)爾文開始了歷時五年的環(huán)球科學(xué)考察旅行，1859年經(jīng)過20多年研究終于出版了《物種起源》。在這部書里，達(dá)爾文旗幟鮮明地提出了“進(jìn)化論”的思想，說明物種是在不斷的變化之中，由低級到高級、由簡單到復(fù)雜的演變著的。這部著作的問世，第一次把生物學(xué)建立在完全科學(xué)的基礎(chǔ)上，以全新的生物進(jìn)化思想與確鑿的大量證據(jù)，推翻了“神創(chuàng)論”和物種不變的理論。
達(dá)爾文自然進(jìn)化論的核心思想是自然選擇，物競天擇，優(yōu)勝劣汰，適者生存。他認(rèn)為：生物都有繁殖過剩的傾向，而生存空間和食物是有限的，所以生物必須“為生存而斗爭”。同一種群中存在著變異，那些具有能適應(yīng)環(huán)境的有利變異的個體將存活下來，并繁殖后代，不具有有利變異的個體就被淘汰。如果自然條件的變化是有方向的，則在歷史過程中，經(jīng)過長期的自然選擇，微小的變異就得到積累而成為顯著的變異，由此可能導(dǎo)致亞物種和新物種的形成。
長期以來，達(dá)爾文和拉馬克的學(xué)說都各有支持者。以長頸鹿為例：達(dá)爾文主義認(rèn)為，生物通過基因突變，導(dǎo)致下一代脖子長的長頸鹿能夠吃到更多樹葉而生存下來，而脖子短的長頸鹿因?yàn)椴荒塬@得更多的食物而餓死，這種基因突變導(dǎo)致脖子長的長頸鹿能夠生存下來并繁衍下一代。
而拉馬克主義認(rèn)為，長頸鹿的祖先原本是短頸的，但是為了要吃到高樹上的葉子經(jīng)常伸長脖子和前腿，就使得頸和前肢逐漸變得越來越長，越來越發(fā)達(dá)，并且這些后天積累的“獲得的性狀”能夠遺傳給后代，通過遺傳而演化為現(xiàn)在的長頸鹿。
由于歷史的局限，在過去大量實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證下，孟德爾定律被證實(shí)，達(dá)爾文的學(xué)說逐漸獲得了更多的優(yōu)勢，達(dá)爾文主義長期占據(jù)著生物學(xué)的主流。
科學(xué)家魏斯曼曾經(jīng)做過一個實(shí)驗(yàn)：將雌、雄的老鼠尾巴都切斷后，再讓其互相交配來產(chǎn)生子代，而生出來子代依舊都是有尾巴的。再將切掉尾巴的子代互相交配，產(chǎn)生的下一代也仍然有尾巴。他一直這樣重復(fù)進(jìn)行至第二十一代，子代仍然是有尾巴的，拉馬克的學(xué)說就此在歷史上被推翻了。
由于基因在拉馬克的學(xué)說中不作為參考因素，不符合現(xiàn)代的遺傳學(xué)，因此在近代科學(xué)界中，拉馬克的學(xué)說普遍不被接受，長久以來科學(xué)家一直用達(dá)爾文主義來解釋生物的演化。
隨著現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展，分子生物學(xué)的知識和技術(shù)手段日漸成熟，人們借此揭示出了遺傳的基本規(guī)律，那就是遺傳信息的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯，不同的基因序列會決定不同的結(jié)果。我們生命的特征和意義都存在于基因序列中。比如黑頭發(fā)、黑眼睛與金發(fā)碧眼，都是基因決定的。如果基因不發(fā)生變化，那么后代都會穩(wěn)定地遺傳下去。
然而，隨著近十幾年來微觀科學(xué)與技術(shù)手段的不斷發(fā)展，最近越來越多的科學(xué)研究證明，后天性狀可以繼承。最有名的例子是：二次世界大戰(zhàn)時期的荷蘭出現(xiàn)大面積饑荒事件。長期處于饑餓狀態(tài)的母親生出的孩子更容易出現(xiàn)肥胖和其它代謝紊亂疾病，這一患病風(fēng)險延續(xù)到了他們的后代。控制實(shí)驗(yàn)也表明了類似的結(jié)果，比如有兩篇論文講了兩個實(shí)驗(yàn)涉及到表觀遺傳學(xué)：一個實(shí)驗(yàn)介紹了用高脂肪食物喂養(yǎng)雄鼠，其雌性后代會變胖；另一實(shí)驗(yàn)表明通過干預(yù)老鼠體內(nèi)膽固醇的新陳代謝，其后代體內(nèi)的膽固醇含量也會隨之發(fā)生改變。更早期的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)雌性老鼠食用了某些特定的食物后，會改變其后代的毛色。在一些低等動物和植物中，這類例子也比較多。在這些案例中，基因都沒有變化，但性狀遺傳給了下一代，也就是都具有獲得性的遺傳，后天獲得的特征可以不改變基因密碼而傳給后代。
就本質(zhì)而言，拉馬克主義與達(dá)爾文主義的尖銳對立，是因?yàn)闅v史的局限而導(dǎo)致的，如果他們生活在現(xiàn)代，也許都會認(rèn)識到，遺傳是受多種因素影響的。
有一種叫做柳穿魚的普通花卉，大多數(shù)是以鏡面對稱的方式長著白色的花瓣，但是，一些柳穿魚的花則長著黃色的五角星，柳穿魚將“黃色”和“五角星”這兩種性狀傳遞給它們的后代，但這種差異并不是DNA變化導(dǎo)致的，而是因?yàn)镈NA的甲基化遺傳引起的。
2012年2月，科學(xué)家在加拿大永久凍土區(qū)域的金礦中發(fā)現(xiàn)了3萬年前古野牛的骨骸，其骨骼竟然還保留了部分DNA，研究者們將這些DNA提取出來，發(fā)現(xiàn)由于曾經(jīng)的末次冰期的氣候變化非常劇烈，動物們需要承受著強(qiáng)烈的自然選擇壓力，它們需要迅速地做出反應(yīng)才能生存下來，最終使野牛發(fā)生了表觀上的改變，并幫助它們適應(yīng)劇烈變化的氣候，這種DNA甲基化現(xiàn)象可能持續(xù)影響數(shù)代。
2010年，斯坦福大學(xué)的安妮·布魯內(nèi)特(Anne Brunet)的小組與哈佛大學(xué)的研究者共同發(fā)表于《自然》(Nature)雜志網(wǎng)絡(luò)版上的研究表明：有一種生長于泥土中的線蟲，當(dāng)其發(fā)生突變而成為長壽線蟲后，即使其后代沒能從基因水平上繼承這一長壽突變，也會將這一長壽特質(zhì)遺傳給下一代。
科研人員很多時候以線蟲為研究長壽基因的對象，這是一種研究細(xì)胞衰老和長壽最常用的模式生物之一，因?yàn)榭茖W(xué)家對其相關(guān)的基因和蛋白功能了如指掌，而且，線蟲壽命有限，一般就是兩三周，倘若有基因或其他因素影響到線蟲的壽命，能隨時觀察到。
他們發(fā)現(xiàn)，一種名為ASH－2的蛋白質(zhì)在老化基因的開放與關(guān)閉中扮演著很重要的角色，當(dāng)有這種蛋白存在時，基因會呈現(xiàn)一種開放表達(dá)增強(qiáng)的狀態(tài)，這時線蟲會正常衰老死亡。而缺乏這種蛋白時，基因就是一個封閉結(jié)構(gòu)，抑制表達(dá)，從而延長壽命。實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果表明，當(dāng)線蟲缺乏ASH－2時，其壽命平均可延長30%。
科研人員通過基因改造阻斷了ASH－2的形成，再次證實(shí)延長了線蟲的壽命，然后繼續(xù)培育這個長壽線蟲的后代，跟蹤觀察后代及再后代的壽命。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然后代線蟲的基因都已恢復(fù)正常，但是它們的老化基因都沒有被正常表達(dá)，這些線蟲保留了祖先的長壽記憶，仍舊都是長壽，這一現(xiàn)象一直持續(xù)到第四代。
以往科學(xué)家們都是通過改變基因來影響線蟲的壽命，而這次的研究結(jié)果表明僅通過改變基因外的蛋白就可以開關(guān)基因功能，這種長壽也可以遺傳。
由于發(fā)現(xiàn)了一些與經(jīng)典孟德爾遺傳學(xué)遺傳法則不相符的許多生命現(xiàn)象，表觀遺傳學(xué)在20世紀(jì)80年代逐漸興起。
一般認(rèn)為，倘若外界影響了基因，比如常見的甲基化，就是在DNA上某些特定部位結(jié)合了甲基，就稱為表觀基因標(biāo)記，到受精時，生殖細(xì)胞的表觀基因標(biāo)記都會被抹掉，甲基化過的基因會完全去甲基化。所以，通常情況下，這種標(biāo)記不會傳遞下去，即先輩獲得的性狀，后代無法繼承，但是現(xiàn)在，以上實(shí)驗(yàn)證明了傳統(tǒng)認(rèn)識的錯誤。斯坦福的布魯內(nèi)特推測，線蟲實(shí)驗(yàn)的長壽遺傳有可能是細(xì)胞通過某種RNA分子或代謝產(chǎn)物對表觀遺傳學(xué)修飾的位置進(jìn)行了標(biāo)記，從而讓后代記住這一優(yōu)良特性。雖然具體的分子機(jī)制則仍舊讓人難以理解，基因序列沒有變化，但從DNA到蛋白質(zhì)，中間卻有太多的步驟可以對基因的最后表達(dá)有調(diào)控作用，比如DNA甲基化，還有乙酰化，小RNA在其中調(diào)控，組蛋白的修飾，染色質(zhì)的重塑等，這些都會對最終的結(jié)果產(chǎn)生影響。
甲基化修飾是指一種甲基分子（-CH3），它就像一個帽子：帶上它，基因關(guān)閉；摘掉它，基因表達(dá)——被分別稱為甲基化和去甲基化。這些甲基有些直接附著在DNA上面，有些則附著在某些和DNA糾結(jié)在一起的組蛋白上。當(dāng)機(jī)體不希望某些基因信息被讀取時，基因的“啟動子”DNA就被戴上很多甲基帽，使得基因無法從那里讀取，啟動功能。
據(jù)報道，7歲的奧利維亞和伊莎貝拉來自英國，她們是一對同卵雙胞胎，擁有近乎完全一致的遺傳信息。不過，兩個女孩的命運(yùn)卻迥然相異。2005年6月，1歲的奧利維亞忽然高燒不退，血液化驗(yàn)的結(jié)果證明奧利維亞患上了急性白血病。因?yàn)槭峭央p胞胎，醫(yī)生連忙對伊莎貝拉也進(jìn)行了檢查，但她一切正常。經(jīng)過治療，小奧利維亞最終恢復(fù)健康，但醫(yī)學(xué)專家們卻遇到了一個困惑多年的難題：既然是同卵雙胞胎，為何奧利維亞不斷生病，而伊莎貝拉卻非常健康呢？這些經(jīng)典遺傳學(xué)無法解釋的現(xiàn)象，表觀遺傳學(xué)有望部分揭示其中的秘密。
2009年，西班牙和美國的科學(xué)家在全基因組水平分析了一對同卵雙胞胎的基因組：他們一方正常，一方患有紅斑狼瘡。研究人員發(fā)現(xiàn)，雖為同卵雙胞胎，但雙方個體對遺傳信息的“表觀修飾”存在大量差異——DNA甲基化水平不同。
同樣是2009年，來自拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家對一些小鼠的遺傳基因進(jìn)行人為突變，使其智力出現(xiàn)缺陷。當(dāng)這些小鼠被置于豐富環(huán)境中進(jìn)行刺激，并頻繁與各物體接觸兩周后，它們原有的記憶力缺陷得到了恢復(fù)。數(shù)月后，小鼠們受孕，雖然它們的后代也出現(xiàn)了和母親同樣的基因缺陷，但沒有接觸復(fù)雜豐富的環(huán)境并受刺激的新生小鼠絲毫沒有記憶力缺陷的跡象。
因此，即使攜帶遺傳信息完全一樣的兩個個體，由于表達(dá)修飾上的差異，也可能會表現(xiàn)出完全不同的性狀。
2001年，科學(xué)家們做了這樣一個實(shí)驗(yàn)。研究者采用遺傳背景完全相同的小鼠作為實(shí)驗(yàn)對象,來觀察其皮毛的顏色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠們皮毛的顏色各種各樣，從黃色到各種雜合色都有。讓人意外的是，皮毛顏色的不同竟取決于它們從母鼠中繼承的“agouti基因”甲基化程度的高低。
人們此前認(rèn)為，在形成精子和胚胎前的植入階段，細(xì)胞中的DNA甲基化幾乎會完全重新洗牌，也就是說“基因修飾”沒有遺傳下去的可能。然而近些年來，越來越多的研究證明，某些甲基化是可以遺傳的。
2007年，日本科學(xué)家在小鼠中發(fā)現(xiàn)，一種稱為stella的蛋白質(zhì)能夠有效保護(hù)卵子中某些基因的甲基化修飾，并傳給下一代。研究人員還得出結(jié)論，基因的甲基化或者去甲基化，和環(huán)境的改變息息相關(guān)。也就是說，雖然遺傳信息沒有改變，但環(huán)境的改變、豐富的經(jīng)歷、甚至不良的習(xí)慣，都有可能遺傳給后代。
然而，對基因的表觀修飾是通過怎樣的方式進(jìn)行，它們又是靠怎樣的機(jī)制遺傳下去的呢？這一切曾經(jīng)是個謎。不過近年來，科學(xué)家們已經(jīng)獲得了一些信息。
英國倫敦國王學(xué)院與韋爾科姆基金會桑格研究所合作，發(fā)現(xiàn)了一組“老化”基因，這組基因的開關(guān)是由表觀遺傳因素的作用所控制的，相關(guān)論文發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館?遺傳學(xué)》上。
該研究調(diào)查了兩組雙胞胎，一組是172對年齡在32歲到80歲之間的雙胞胎，另一組為44對年齡在22歲到61歲之間的雙胞胎。他們對雙胞胎進(jìn)行了表觀遺傳基因組范圍關(guān)聯(lián)掃描，分析其DNA中的表觀遺傳變化和人逐漸衰老之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了490個與衰老相關(guān)的表觀遺傳變化。通過分析老化特征中的DNA修飾，還發(fā)現(xiàn)了4個基因的表觀遺傳變化與膽固醇、肺功能和生育壽命有關(guān)。而且，在490個與老化有關(guān)的表觀遺傳變化中，許多也出現(xiàn)在更年輕的雙胞胎組。研究人員解釋說，表觀遺傳過程受到飲食、生活方式、環(huán)境等外部因素的影響。這些結(jié)果表明，在人的一生中，老化造成的外表改變隨年齡增長而自然發(fā)生，這在生命早期就開始了，并持續(xù)終生。
中國科學(xué)院北京基因組研究所劉江研究員和他的團(tuán)隊(duì)以斑馬魚為模型，發(fā)現(xiàn)了子代選擇性地繼承父代而拋棄母代的DNA甲基化圖譜，相關(guān)研究成果被國際學(xué)術(shù)期刊Cell（《細(xì)胞》）于2013年5月9日以封面文章的形式特別報道。斑馬魚與人類的基因相似度高達(dá)85%，研究結(jié)果證明，在斑馬魚中除了DNA可以從父母傳遞到子代外，精子的DNA甲基化圖譜也可以被遺傳到子代中，并用于指導(dǎo)胚胎早期發(fā)育。
2011年，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(CUMC)的研究人員通過RNAi（RNA干擾）首次發(fā)現(xiàn)，獲得性性狀可以通過小RNA進(jìn)行遺傳，而不需要基因組DNA的參與。該發(fā)現(xiàn)表明，長期以來遭受人們誤解的生物學(xué)家拉馬克的觀點(diǎn)并非完全錯誤。該研究報告的主要作者教授烏迪德·瑞卡維說：“在我們的最新研究中，具有抗病毒病免疫力的線蟲能將這一性狀傳給它們連續(xù)幾代的后代。免疫力通過RNA干擾的方式遺傳，而不依賴于DNA遺傳?！?/p>
為了進(jìn)一步研究這些現(xiàn)象，CUMC的研究人員轉(zhuǎn)向研究線蟲，因?yàn)榫€蟲有不尋常的利用RNAi抗病毒的能力。在目前的研究中，研究人員利用一種昆蟲病毒感染線蟲，發(fā)現(xiàn)線蟲通過RNA干擾的方式沉默病毒基因，從而獲得了針對這一病毒的免疫力。當(dāng)它們的后代被暴露在病毒中，它們?nèi)匀荒軌蛴妹庖吡ΡＷo(hù)自己?？茖W(xué)家利用一年的時間里對超過100代的線蟲進(jìn)行了追蹤，發(fā)現(xiàn)它們持續(xù)地保有了這一免疫特性。由于實(shí)驗(yàn)被設(shè)計(jì)成使線蟲無法通過基因突變獲得抗病毒性，研究人員由此得出結(jié)論，抵御病毒的能力是通過某些病毒RNA分子而非DNA儲存的形式傳遞到后代體細(xì)胞中的。
CUMC研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)正研究其它性狀是否也通過小RNA繼承。瑞卡維博士說：“在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，我們在培養(yǎng)皿里復(fù)制了荷蘭饑荒事件，我們讓蠕蟲挨餓，由于饑餓，我們看到小RNA分子正在生成，并傳遞給了下一代?！?通過這些研究，CUMC的研究人員驗(yàn)證了拉馬克的“獲得性遺傳”理論。
“表觀遺傳”使獲得性遺傳再次引起科學(xué)家的興奮，短短數(shù)年，它已成為生命科學(xué)界最熱門領(lǐng)域之一。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類不僅有作為遺傳物質(zhì)的基因組信息，還有一套管理、調(diào)控、修飾基因組的密碼指令系統(tǒng)。不同的個體，指令系統(tǒng)也不同。另外，這套密碼指令還能在特定環(huán)境下發(fā)生改變。
只是表觀遺傳的印記在沒有環(huán)境壓力的數(shù)代之后，可能會漸漸丟失。事實(shí)上，以DNA為載體的中心法則仍是傳遞遺傳信息的主要方式，而表觀遺傳可作為它重要的有益補(bǔ)充，而非你死我活地針鋒相對。
摘自《生命藏在量子中》（白山出版社，2015年3月），《賽先生》獲作者授權(quán)發(fā)表，發(fā)表時經(jīng)再次修訂補(bǔ)充。
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