癌細(xì)胞靜悄悄、無(wú)休止、無(wú)秩序地增生、轉(zhuǎn)移,大量消耗體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),導(dǎo)致身體免疫機(jī)制下降,直到出現(xiàn)身體癥狀或健康體查時(shí)才會(huì)注意到它。癌細(xì)胞發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移等過(guò)程中在患者身體內(nèi)留下一些蹤跡。捕捉到隱藏到這些悄無(wú)聲息的癌癥信號(hào)——腫瘤標(biāo)志物,可以幫助醫(yī)生癌癥診療過(guò)程中做出更加精準(zhǔn)的判斷。
返祖信號(hào)
癌細(xì)胞被認(rèn)為一種返祖現(xiàn)象,成體細(xì)胞經(jīng)過(guò)去分化返回了類似于胚胎干細(xì)胞的幼稚狀態(tài),巧妙地避開(kāi)了人體免疫系統(tǒng)和藥物的攻擊,并重新表達(dá)胚胎時(shí)期特有的一些分子信號(hào)。
癌胚蛋白:人類成體細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)會(huì)出現(xiàn)去分化現(xiàn)象,某些被關(guān)閉的基因重新激活,分泌一些胚胎時(shí)期特有的蛋白,包括甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、胰胚胎抗原(POA)癌胚鐵蛋白 (CEF) 等;AFP可以在大約80%的肝癌患者血清中升高,在生殖細(xì)胞腫瘤出現(xiàn)AFP陽(yáng)性率為50%;CEA升高主要見(jiàn)于結(jié)/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等,其他惡性腫瘤也有不同程度的陽(yáng)性率。
分化抗原:惡性腫瘤細(xì)胞通常發(fā)生去分化到細(xì)胞發(fā)育的某個(gè)幼稚階段,其形態(tài)和功能均類似于未分化的胚胎細(xì)胞,可表達(dá)其他正常組織的分化抗原,如胃癌細(xì)胞可表達(dá)ABO血型抗原,或表達(dá)該組織自身的胚胎期分化抗原。Melan-A、gp100和tyrosinase等屬于此類抗原。
異常代謝信號(hào)
癌細(xì)胞通過(guò)不同尋常的代謝途徑獲取維持不斷增殖所必需的分子材料和能量,主要依賴糖酵解進(jìn)行代謝,其耗糖速度遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞。癌細(xì)胞異常代謝導(dǎo)致一些同工酶、激素、血漿蛋白等發(fā)生改變。
酶類標(biāo)志物:腫瘤狀態(tài)時(shí),血清中某些酶活力或同工酶譜將發(fā)生異常改變,如:前列腺酸性磷酸酶(PAP)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-L巖藻糖苷酶(AFU)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、神經(jīng)原特異性烯醇化酶(NSE)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)等同工酶均可作為腫瘤標(biāo)志物。端粒酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶,可修補(bǔ)端粒序列。在正常機(jī)體中除少數(shù)干細(xì)胞和生殖細(xì)胞外,體細(xì)胞中端粒酶均處于失活狀態(tài),但是幾乎在所有腫瘤細(xì)胞中均可檢測(cè)到此酶的活性,因此可作為腫瘤標(biāo)志物。
激素標(biāo)志物:非內(nèi)分泌癌組織中出現(xiàn)激素樣物質(zhì),稱為異位激素。內(nèi)分泌腺癌使分泌的激素增加,稱為原位激素異常。這兩種情況均可作為腫瘤診斷的依據(jù)。甲狀腺髓樣癌、肺腺癌及小細(xì)胞肺癌的病人血清降鈣素(CT)明顯升高。在妊娠和患絨毛膜上皮癌時(shí)人絨毛膜促性腺激素(hCG)明顯增高。人胎盤(pán)催乳素(HPL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、生長(zhǎng)激素(GH)、甲狀腺旁激素(PTH)等也可作為腫瘤標(biāo)志物
血漿蛋白標(biāo)志物:血清蛋白是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物,如β2微球蛋白(β2m)在臨床上多用于證實(shí)淋巴系統(tǒng)腫瘤,鐵蛋白(Fer)可輔助診斷肝癌,本周蛋白(BJP)是多發(fā)性骨髓瘤的典型標(biāo)志物。一般來(lái)講這類標(biāo)志物特異性稍差,但檢測(cè)方法相對(duì)比較容易,常作常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。
多胺類標(biāo)志物:一類有兩個(gè)堿性氨基低分子族化合物,主要由鳥(niǎo)氨酸脫羧生成的腐胺(PUT)及來(lái)自甲硫氨酸的精胺(SPM)和精脒(SPD)等一類內(nèi)源性小分子直鏈有機(jī)堿組成,能對(duì)帶負(fù)電荷的核酸和蛋白質(zhì)大分子起到螯合作用。多胺類物質(zhì)普遍分布于生物體細(xì)胞內(nèi)與DNA、RNA及蛋白合成關(guān)系密切。正常人體細(xì)胞對(duì)體液中多胺的刺激,通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)多胺合成下降。腫瘤病人尿中多胺濃度明顯升高,多胺能抑制機(jī)體免疫排斥反應(yīng),促使腫瘤細(xì)胞加速生長(zhǎng)。
熱休克蛋白:熱休克蛋白是細(xì)胞在某些環(huán)境因素或應(yīng)激條件刺激下形成的一類具有分子伴侶特性的蛋白質(zhì),廣泛存在于從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物的各類細(xì)胞中。Hsp90α是熱休克蛋白家族中的重要成員,參與了癌癥發(fā)生與轉(zhuǎn)移幾乎所有的主要活動(dòng),肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等惡性腫瘤患者血液里Hsp90α含量明顯多于健康人。
基因突變信號(hào)
從分子生物學(xué)的角度,一般認(rèn)為人類癌癥是由致癌基因和腫瘤抑制基因突變積累造成的,包括基因點(diǎn)突變、重排、缺失、甲基化,擴(kuò)增和插入等,基因突變可及其相關(guān)產(chǎn)物可以臨床檢測(cè)。
糖蛋白抗原:是腫瘤細(xì)胞膜的糖蛋白或糖脂等結(jié)構(gòu)成分,包括細(xì)胞癌變過(guò)程出現(xiàn)的新抗原(neoantigen)或腫瘤細(xì)胞異?;蜻^(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì),如腫瘤特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的腫瘤特異性抗原(TSA),非腫瘤細(xì)胞所特有的含量在癌變時(shí)明顯增高腫瘤相關(guān)抗原(TAA),常用的CA系列有:卵巢癌相關(guān)抗原CA 125、胰腺腸癌相關(guān)抗原CA 19-9、乳腺癌相關(guān)抗原CA 15-3、前列腺特異性抗原(PSA)等。
過(guò)度表達(dá)的抗原:組織細(xì)胞發(fā)生癌變后,多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的表達(dá)量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。這些信號(hào)分子可以是正常蛋白,也可以是突變蛋白,其過(guò)度表達(dá)還具有抗凋亡作用,可使瘤細(xì)胞長(zhǎng)期存活,這類抗原包括ras、c-myc等基因產(chǎn)物。
原癌基因:參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和遷移的重要功能的基因,是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的,在進(jìn)化上高度保守,正常情況下,原癌基因處于抑制狀態(tài)。原癌基因的突變屬于顯性突變,因?yàn)榈任换蛑械娜魏我粋€(gè)基因突變都可能表現(xiàn)為過(guò)量表達(dá),導(dǎo)致基因的過(guò)表達(dá),或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng),細(xì)胞分裂失控,已發(fā)現(xiàn)EGFR、ras、myc、src、sis、myb等家族100多種原癌基因,有人將他們比作汽車的油門。
抑癌基因:一類抑制細(xì)胞過(guò)度增殖、促進(jìn)分化和抑制細(xì)胞遷移的負(fù)調(diào)控基因,它們的基因突變也可能使細(xì)胞進(jìn)入惡性增殖的狀態(tài),這種突變屬于隱性突變,一對(duì)等位基因其中一個(gè)突變不足以致癌。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Rb、p53,負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子WT,以及 p15、p16、p21、NF-1、PTEN、BRCA1、BRCA2、APC、Axin等都屬于抑癌基因,幾乎一半的腫瘤患者存在p53基因的失活突變,有人將其比作是汽車的剎車。
DNA甲基化標(biāo)志:DNA甲基化是一種表觀修飾,它在不改變DNA序列的情況下,對(duì)個(gè)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、基因表達(dá)模式以及基因組的穩(wěn)定性起到重要的調(diào)控作用。致癌物質(zhì)的作用下,使原癌基因的甲基化程度降低而導(dǎo)致癌癥,這是因?yàn)橹掳┪镔|(zhì)降低甲基化酶的活性。DNA總體甲基化水平(即甲基化譜)和特定基因甲基化程度改變可作為腫瘤診斷指標(biāo)。
單核苷酸多態(tài)性(SNPs):在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。打個(gè)比方,如果人體23對(duì)染色體是23本書(shū),人體基因30億個(gè)堿基對(duì)是這些書(shū)中的文字,那么單核苷酸多態(tài)性就是浩瀚書(shū)海中的排印錯(cuò)誤,被“印刻”在染色體中,世代相傳。SNP在人類基因組中廣泛存在,估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬(wàn)個(gè)甚至更多,研究人員發(fā)現(xiàn)超過(guò)90個(gè)SNPs和乳腺癌發(fā)病直接相關(guān)。
核酸信號(hào)
在腫瘤病人的血液、尿液和痰中可發(fā)現(xiàn)癌癥特異性的miRNA、lncRNA,癌細(xì)胞在破裂和死亡時(shí)會(huì)釋放出飄浮在血液中的基因組片段ctDNA等碎片,這些含有某些類型癌癥特征的核酸可作為液體分子標(biāo)記物。
microRNA:microRNAs(miRNAs)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類長(zhǎng)度為18—24個(gè)核苷酸的非編碼小分子 RNA,參與調(diào)控個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞凋亡、增殖及分化等生命活動(dòng),miRNA 可以擔(dān)任抑癌基因或者癌基因,與腫瘤的形成有著密切的聯(lián)系,miRNA也被認(rèn)為可用于腫瘤的診斷分型,但RNA與蛋白質(zhì)與DNA相比其穩(wěn)定性差,分離純化也相對(duì)困難,并且此類生物標(biāo)志物用于定性分析易受到樣本遺傳背景的干擾。
血小板RNA:腫瘤細(xì)胞能將(突變的)RNA轉(zhuǎn)入血小板中,在癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的刺激條件下,血小板的pre-mRNA能被剪接為成熟RNA,然后轉(zhuǎn)化為功能性蛋白應(yīng)對(duì)外部刺激?;谀[瘤血小板(TEPs)的RNA測(cè)序可用于泛癌癥分析、癌癥類型的區(qū)分和腫瘤基因突變?cè)\斷。有研究者從神經(jīng)膠質(zhì)瘤和前列腺癌患者中抽取血小板發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)的RNA生物標(biāo)記物EGFRvIII 、PCA3等。
長(zhǎng)鏈非編碼RNAs:編碼蛋白的基因在基因組中僅占到了1%至2%,長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(lncRNAs)被認(rèn)為是基因組中的暗物質(zhì),在正常組織和一些常見(jiàn)的癌癥組織里確認(rèn)了超過(guò)58,000個(gè)lncRNA。 lncRNA 在癌癥發(fā)生過(guò)程中扮演著重要的角色,譬如SChLAP1主要發(fā)現(xiàn)在前列腺癌細(xì)胞里,它在轉(zhuǎn)移性的前列腺癌里的表達(dá)量比早期癌高很多。
環(huán)狀DNA:存在于染色體外部的奇怪環(huán)狀DNA(MicroDNAs)存在于人類機(jī)體的任何細(xì)胞類型中,MicroDNAs足夠小以至于其可以編碼任何基因,存在種系特異性,不同的細(xì)胞類型,比如前列腺癌細(xì)胞或卵巢癌細(xì)胞,都會(huì)產(chǎn)生和特殊類型的microDNAs,因此這就可以使得microDNAs作為潛在的生物標(biāo)志物來(lái)揭示疾病發(fā)生的生物學(xué)過(guò)程。
ctDNA:血漿游離循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)是由腫瘤細(xì)胞釋放到血漿中的單鏈或者雙鏈DNA,攜帶有與原發(fā)腫瘤組織相一致的腫瘤特異性的基因突變或其它基因組改變信息,能夠真實(shí)的反映實(shí)體瘤組織中的基因突變圖譜與頻率。ctDNA分析的敏感性和精確度很高,足以進(jìn)行腫瘤負(fù)荷的監(jiān)測(cè),包括微小殘留病灶和抵抗性產(chǎn)生機(jī)制的鑒定,監(jiān)測(cè)新生的疾病和新抗治療突變。
腫瘤轉(zhuǎn)移信號(hào)
早在1889年,Paget提出了 “種子和土壤”的學(xué)說(shuō),認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移的形成是處于旺盛生長(zhǎng)狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞作為“種子”,當(dāng)遇到合適的器官、組織的基質(zhì)環(huán)境,即“土壤”時(shí),就會(huì)發(fā)生腫瘤的轉(zhuǎn)移。循環(huán)腫瘤細(xì)胞和外泌體的發(fā)現(xiàn)不但印證了這一學(xué)說(shuō),也為臨床判斷癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供了有力檢測(cè)手段。
循環(huán)腫瘤細(xì)胞:指自發(fā)或因診療操作由實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞(CTCs), 其是惡性腫瘤患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因,也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要因素。在血液樣本中檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)就好像大海撈針,一般來(lái)說(shuō),十億血細(xì)胞里才有一個(gè)CTC。對(duì)CTC進(jìn)行單細(xì)胞外顯子組測(cè)序,可以幫助人們追蹤腫瘤的演化、引導(dǎo)對(duì)腫瘤的治療、監(jiān)控腫瘤的復(fù)發(fā)。
外泌體Exosome:外泌體是一種直徑為30-100nm的納米級(jí)脂質(zhì)包裹體結(jié)構(gòu),內(nèi)部包裹了蛋白、mRNA和microRNA等物質(zhì)。包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的幾乎所有類型的細(xì)胞,都可以產(chǎn)生并釋放外泌體。外泌體由細(xì)胞分泌釋放出來(lái),在血液等體液內(nèi)傳播,最后又可被其他細(xì)胞吞噬,是細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)。免疫細(xì)胞(DCs、NK細(xì)胞、CD4 和CD8 T細(xì)胞等;MDSCs、Tregs和Bregs)和腫瘤細(xì)胞之間通過(guò)外泌體進(jìn)行信息交換,宿主細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體參與了腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。
感染性腫瘤信號(hào)
細(xì)菌、病毒和寄生蟲(chóng)是最大的致癌因素,盡管這些因素是可以避免的,可能有多達(dá)四成癌癥是由病毒引起的,包括腦瘤和白血病。利用現(xiàn)有醫(yī)療框架中的服務(wù)如疫苗、安全注射、抗菌措施等預(yù)防感染,會(huì)對(duì)未來(lái)減輕癌癥給全球帶來(lái)的巨大負(fù)擔(dān)產(chǎn)生積極影響。
腫瘤病毒:在病毒誘發(fā)的腫瘤細(xì)胞中分別可以從細(xì)胞核、胞質(zhì)和膜表面檢測(cè)出病毒相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)化基因或病毒癌基因以及相應(yīng)的編碼蛋白,機(jī)體對(duì)病毒腫瘤抗原存在免疫應(yīng)答反應(yīng)。例如屬于DNA腫瘤病毒的人乳頭狀病毒(HPV)與人宮頸癌有關(guān),乙型肝炎病毒(HBV)與肝癌相關(guān),人類皰疹病毒(EBV)與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生有關(guān);而屬于RNA腫瘤病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒的人類T細(xì)胞淋巴性病毒1(HTLV-1)與成人T細(xì)胞淋巴瘤和白血病有關(guān)。
癌細(xì)胞在發(fā)生、增殖、分化、轉(zhuǎn)移、壞死崩解等過(guò)程中異常轉(zhuǎn)錄、表達(dá)、分泌或釋放一些有關(guān)的物質(zhì),機(jī)體對(duì)腫瘤存在和生長(zhǎng)做出反應(yīng)也會(huì)異常產(chǎn)生或上調(diào)一些生理物質(zhì),主要包括蛋白質(zhì)、多肽、激素、酶、多胺、癌基因產(chǎn)物、病毒抗原、游離細(xì)胞等,它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)。用生物化學(xué),免疫學(xué)、分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)等方法輔以先進(jìn)的儀器手段可以測(cè)定這些物質(zhì),判定與腫瘤活動(dòng)密切的相關(guān)信號(hào)可作為腫瘤標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)志物被可用于鑒別癌癥類型、判斷癌癥分期、預(yù)測(cè)癌癥生長(zhǎng)速度、治療靶點(diǎn)確定、藥物反應(yīng)選擇、觀察治療效果、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)和預(yù)后評(píng)價(jià)等。
參考文獻(xiàn):
Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. cell, 2011, 144(5): 646-674.
Hanahan D, Weinberg R A. The hallmarks of cancer[J]. cell, 2000, 100(1): 57-70.
Davies P C W, Lineweaver C H. Cancer tumors as Metazoa 1.0: tapping genes of ancient ancestors[J]. Physical biology, 2011, 8(1): 015001.
Warburg, O. (1956). 'On the Origin of Cancer Cells'. Science 123 (3191): 309–314. doi:10.1126/science.123.3191.309.
Boveri T. 1929. The Origin of Malignant Tumors. Baltimore, MD: Williams & Wilkins.pp. 62–63.
McManus M T. MicroRNAs and cancer[C]//Seminars in cancer biology. Academic Press, 2003, 13(4): 253-258.
Prensner J R, Chinnaiyan A M. The emergence of lncRNAs in cancer biology[J]. Cancer discovery, 2011, 1(5): 391-407.
Tuttleton Arron S, Jennings L, Nindl I, et al. Viral oncogenesis and its role in nonmelanoma skin cancer[J]. British Journal of Dermatology, 2011 164(6): 1201-1213.
Taylor D D, Gercel-Taylor C. MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer[J]. Gynecologic oncology, 2008, 110(1): 13-21.
De Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis[J]. The lancet oncology, 2012, 13(6): 607-615.
Fidler I J. The pathogenesis of cancer metastasis: the'seed and soil'hypothesis revisited[J]. Nature Reviews Cancer, 2003, 3(6): 453-458.
聯(lián)系客服