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【漢語拼音】DaShaTiNiPian

【化學(xué)名稱】N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺

水物)

【分 子 式】C22H26ClN7O2S.H2O

【分 子 量】506.02

【主要成分】達(dá)沙替尼

【性 狀】本品為白色或類白色、雙凸橢圓型薄膜衣片

【適 應(yīng) 癥】本品適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病

【用法用量】口服慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期:100mg，每天1次，可增加至140mg，每天1次。慢性?；蛄馨图?xì)胞性

白血病進(jìn)展期或Ph染色體陽性(Ph+)的急性淋巴細(xì)胞白血病:初始劑量:70mg,可增加至100mg

【服藥與進(jìn)食】服藥不受進(jìn)食影響 (整吞)

【規(guī) 格】片劑:20mg/片、50mg/片、70mg/片

【包 裝】60片/瓶

【批準(zhǔn)文號(hào)】2012-5-5上市

【貯 藏】密封，低溫陰涼干燥保存

達(dá)沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，用于已經(jīng)治療，包括甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系細(xì)胞急變期和髓細(xì)胞急變期)的成人患者。同時(shí)，F(xiàn)DA也經(jīng)正常程序批準(zhǔn)達(dá)沙替尼治療對其他療法耐藥或不能耐受的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。

達(dá)沙替尼屬多酪氨酸激酶抑制劑，此次主要是依據(jù)來自總計(jì)包括911例患者的4項(xiàng)國際性、多中心Ⅱ期試驗(yàn)的安全性和療效結(jié)果及其他支持性數(shù)據(jù)而獲準(zhǔn)用于上述兩適應(yīng)證的。它在臨床研究中最常報(bào)告的副反應(yīng)有體液潴留、胃腸道癥狀和出血事件等;最常報(bào)告的嚴(yán)重副反應(yīng)是發(fā)熱、胸膜積液、發(fā)熱性中性白)用于粒細(xì)胞白血病

6月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶的Sprycel(dasatinib)用于成年患者，治療兩種新的適應(yīng)癥:對伊馬替尼等一線藥物化療不敏感的各期慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，以及對其他療法無效或不能耐受的Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。

在已批準(zhǔn)上市的藥物中，Sprycel是第一種能夠抑制多種構(gòu)型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化療藥。在納摩爾濃度，該藥能抑制Bcr-Abl, SRC 激酶家族 (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, 和PDGFR-B等多種激酶。通過抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ ALL骨髓中白血病細(xì)胞的增殖，但正常紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板仍可繼續(xù)增殖。

此前，治療CML的金標(biāo)準(zhǔn)是伊馬替尼(imatinib，Gleevec，格列衛(wèi)，諾華生產(chǎn))，但部分患者存在抗藥性，并且隨著治療年數(shù)的增加和病情的加重，出現(xiàn)抗藥性的幾率也增大，而進(jìn)展期Ph陽性 ALL患者(包括處于原始細(xì)胞期者)對伊馬替尼產(chǎn)生抗藥性的速度更快，原因包括Bcr-Abl激酶的序列編譯、抗藥基因的過度表達(dá)或SRC等非Bcr激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活。

Sprycel的主要不良反應(yīng)包括:骨髓抑制(血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血)、出血、體液潴留和QT間期延長等。

藥物治療學(xué)分組:蛋白激酶抑制劑，ATC編碼:L01XE06

達(dá)沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其他選擇性的致癌激酶，包括c-KIT，ephrin(EPH)受體激酶和PDGFβ受體。達(dá)沙替尼是一種強(qiáng)效的、次納摩爾(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6~0.8nmol的濃度下具有較強(qiáng)的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。

體外研究中，達(dá)沙替尼在表達(dá)各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細(xì)胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達(dá)沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥:BCR-ABL過表達(dá)、BCR-ABL激酶區(qū)突變、激酶包括SRC家族激酶(LYN，HCK)在內(nèi)的其他信號(hào)通路，以及多藥耐藥基因過表達(dá)。此外，達(dá)沙替尼可在此納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶

在使用鼠CML模型所單獨(dú)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼能夠防止慢性期CML向急性期的進(jìn)展，同事延長了荷瘤小鼠(源于生長在不同部位的患者CML細(xì)胞系，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生存期。

達(dá)沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值濃度?？诜螅?5mg至120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露的增加大約與劑量的增加呈正比?；颊咧羞_(dá)沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5~6個(gè)小時(shí)。

體外研究表明，達(dá)沙替尼是CYP3A4的底物。達(dá)沙替尼與強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物(例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素)同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦經(jīng)全身給予強(qiáng)項(xiàng)的CYP3A4抑制劑。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼與血漿蛋白的結(jié)合率大約是96%。尚未進(jìn)行研究評價(jià)達(dá)沙替尼與其它蛋白質(zhì)結(jié)合藥物的相互作用。發(fā)生置換的可能性及臨床意義尚不詳。 用藥 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠:尚無充分的達(dá)沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)了該藥的生殖毒性。達(dá)沙替尼對人體的潛在危險(xiǎn)尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險(xiǎn)。哺乳:目前有關(guān)達(dá)沙替尼通過人類或動(dòng)物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達(dá)沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明該藥可以分泌進(jìn)入乳汁，并且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險(xiǎn)。本品治療期間，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。生殖力:達(dá)沙替尼對精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。 【兒童用藥】由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年。 【老年用藥】在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。沒有必要針對老年患者進(jìn)行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是在年齡≧65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行密切的觀察。

達(dá)沙替尼治療的不良反應(yīng)大部分為輕度到中度。大部分伊馬替尼不耐受的慢性期CML患者能夠耐受達(dá)沙替尼治療。最常見的不良反應(yīng)包括體液潴留(包括胸腔積液)、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發(fā)熱。與藥物相關(guān)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為5%。