重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）是由自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭疾病，在目前已知的致病性自身抗體中，抗乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）最為常見，約70%～80%的MG患者為陽性[1,2]。
Hoch等[1]于2001年在MG患者中發(fā)現(xiàn)抗骨骼肌特異性酪氨酸激酶抗體（MuSK-Ab），是目前MG的第二常見致病性自身抗體，其抗體滴度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。MuSK-Ab陽性MG(MuSK-MG）較AChR-Ab陽性MG(AChR-MG）少見，大約占全部MG的5%～10%[1,3]。
既往報道MuSK-MG一般出現(xiàn)在AChR-Ab陰性MG(SNMG）中，在歐美人群中MuSK-MG約占SNMG的40%～50%[3,4]，日本、韓國為27%左右[5,6]。中國人群其陽性率偏低，中國臺灣數(shù)據(jù)顯示3.8%的SNMG患者為MuSK-MG[7]。本研究對我國華南地區(qū)MuSK-MG患者的臨床特點進行總結(jié)，現(xiàn)報道如下。
回顧性收集2017年8月至2019年8月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的MG患者?；颊叻?/span>MG診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）受累骨骼肌肌群的無力癥狀具有波動性、疲勞性，活動后加重、休息后減輕。（2）新斯的明試驗陽性。（3）電生理檢查：面神經(jīng)、尺神經(jīng)或副神經(jīng)等運動神經(jīng)低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）波幅衰減在10%～15%以上。（4）血清自身抗體檢測：AChR-Ab或MuSK-Ab陽性。在符合MG臨床特征的基礎(chǔ)上，符合MG藥理學(xué)特征和/或神經(jīng)電生理學(xué)特點，則可以確診為MG，如果血清抗體陽性更加支持MG的診斷。共1014例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的MG患者，其中AChR-MG 780例（76.9%),MuSK-MG 26例（2.6%）。在AChR-MG患者中隨機抽取資料完整的157例患者為對照組。MuSK-MG患者在SNMG中占11.1%。
收集患者臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、病程、入院時美國重癥肌無力協(xié)會（MGFA）臨床分型、骨骼肌受累情況、血清抗體滴度、新斯的明試驗、肌電圖檢查、治療方案以及治療反應(yīng)等。AChR-Ab檢測采用ELISA方法，滴度大于0.45nmol/L即為陽性，MuSK抗體檢測采用放射免疫法，滴度大于0.05nmol/L即為陽性（檢測試劑均購自RSR Limited,Cardiff,UK）。根據(jù)定量MG評分（QMG）判定治療反應(yīng)：QMG評分較治療前下降≥3分視為癥狀改善，QMG評分下降1～2分視為部分改善，QMG評分無變化視為無效。比較MuSK-MG組和AChR-MG組患者臨床特征、輔助檢查診斷價值及療效等的差異。
采用SPSS22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)比較方差齊時采用t檢驗，方差不齊時則采用校正t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
與AChR-MG組比較，MuSK-MG組女性構(gòu)成較多，發(fā)病年齡較大（P<0.05），入院時MGFA臨床分型中Ⅳ、Ⅴ型多見（P<0.05）。而兩組間病程、新斯的明試驗陽性率、RNS陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)果見表1。
在首發(fā)癥狀方面，AChR-MG組以眼外肌麻痹首發(fā)較MuSK-MG組常見（P<0.05），而兩組患者在球部肌無力、四肢肌無力、呼吸困難首發(fā)癥狀方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在臨床表現(xiàn)方面，與AChR-MG組比較，MuSK-MG組患者球部肌、呼吸肌受累率更高，更易出現(xiàn)肌無力危象（myasthenic crisis,MC）（均P<0.01）。具體結(jié)果見表2。
25例MuSK-MG患者服用AChEIs，其中改善4例（16.0%），部分改善13例（52.0%），無反應(yīng)8例（32.0%);6例（24.0%）出現(xiàn)明顯副作用，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、肌肉顫動、分泌物增多。157例AChR-MG患者服用AChEIs，其中92例（58.6%）患者改善，其余患者癥狀部分改善。AChEIs治療MuSK-MG的改善率低于AChR-MG組（P<0.01）。
MuSK-MG組中13例患者接受AChEIs聯(lián)合激素治療，其中癥狀改善5例（38.5%);11例患者接受AChEIs+激素+免疫抑制劑（immunosuppressant,IS）治療，其中癥狀改善7例（63.6%）。AChR-MG組中46例患者接受AChEIs聯(lián)合激素治療，其中癥狀改善25例（54.3%);70例患者接受AChEIs+激素+IS治療，其中癥狀改善50例（71.4%);19例患者接受AChEIs+IS治療，其中癥狀改善15例（78.9%）。其余未聯(lián)合免疫藥物治療的患者單獨服用AChEIs。兩組患者對免疫治療反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
immunoglobulin,IVIG）、大劑量激素沖擊和血漿置換（plasma exchange,PLEX）?；颊甙l(fā)生MC后選擇任一種治療方案即進入第一階段治療，如患者未能脫離MC則再選擇另一種治療方案進入第二階段治療，如患者仍不能脫離MC則選擇第三種治療方案進入第三階段治療。MuSK-MG和AChR-MG患者分別有16例和45例發(fā)生MC，其中兩組中各有1例僅接受機械通氣、抗感染及口服激素和/或IS后脫離MC。第一階段治療方案中，MuSK-MG和AChR-MG患者應(yīng)用IVIG和PLEX治療后脫離MC比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05),14例AChR-MG患者應(yīng)用激素沖擊后脫離MC 12例，1例MuSK-MG未脫離MC。經(jīng)上述方案治療，最終MuSK-MG患者均脫離MC,AChR-MG患者脫離MC 42例，仍有3例需機械通氣。MuSK-MG和AChR-MG患者在MC期間應(yīng)用PLEX的改善情況均優(yōu)于IVIG。結(jié)果見表3。
MuSK-MG組有4例行胸腺切除術(shù)，2例于術(shù)后發(fā)生MC,1例MG癥狀無改善，1例改善。AChR-MG組有81例行TE,45例（55.6%）術(shù)后癥狀改善，19例（23.5%）術(shù)后癥狀加重，其中19例（73.7%）發(fā)生MC。胸腺病理檢查結(jié)果顯示，4例MuSK-MG患者均為胸腺增生，AChR-MG患者中44例（54.3%）為胸腺瘤，37例（45.7%）為胸腺增生。
MuSK-MG是較為少見的MG類型，不同國家、種族的發(fā)病率存在差異，大約占MG總數(shù)的5%～10%，部分國家的比例更低，如荷蘭大約是0～0.4%[8]，而國內(nèi)目前關(guān)于MuSK-MG的研究甚少，本組資料顯示MuSK-MG患者占MG患者的2.6%。MuSK-MG與AChR-MG相比具有相對獨特的臨床特征，以40歲左右女性多見，發(fā)病年齡早于或晚于AChR-MG[2,4]。MuSK-MG癥狀常呈局灶性分布，以眼-咽部肌肉受累癥狀明顯，病情嚴(yán)重且進展快，MC發(fā)生率高，易危及生命[3,4,9,10,11,12]。由于癥狀不典型和輔助檢查陽性率低，給臨床診斷帶來困難。
本研究結(jié)果顯示，MuSK-MG患者中超80%為女性，平均發(fā)病年齡為（43.1±13.0）歲，略晚于AChR-MG，球部肌和呼吸肌受累癥狀較AChR-MG多見，且MC發(fā)生率高。這與其他研究結(jié)果一致[2,4,13,14]。在實驗室檢查方面，MuSK-MG新斯的明試驗陽性率略低于AChR-MG，且容易出現(xiàn)副作用。有研究結(jié)果顯示RNS對MuSK-MG診斷的敏感性低于AChR-MG[15]，其在MuSK-MG中陽性率為56.8%[13]。該研究中，RNS陽性率在MuSK-MG患者中達78.3%，與AChR-MG患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與母艷蕾等研究結(jié)果相一致[16]。表明我國華南地區(qū)MuSK-MG患者RNS陽性率高于歐美國家。需注意的是，不同檢測方法可影響MuSK-MG陽性率。ELISA法檢測MuSK-Ab的假陽性率比放射免疫法高，因此采用放射免疫法檢測MuSK-Ab可降低假陽性率。
MuSK-MG患者對AChEIs治療的反應(yīng)性低于AChR-MG，且更容易出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[2,4,10,13,14]。但MuSK-MG對AChEIs的反應(yīng)性存在個體差異，部分患者可明顯改善。MuSK-MG患者對激素治療的反應(yīng)快且好，大多數(shù)患者達到完全穩(wěn)定緩解的MuSK-MG患者均為早期即接受激素治療者[3]。本研究中，由于MuSK-MG患者大多聯(lián)合使用了IS，無法單獨評價激素的效果，但結(jié)果提示兩組MG患者對激素和IS的反應(yīng)均較好。需要注意的是，要將維持免疫穩(wěn)定作為MG治療的核心目標(biāo)，激素和IS的應(yīng)用劑量、時機要得當(dāng)[17]。此外，在本研究中兩組患者在MC期間對PLEX的反應(yīng)均優(yōu)于IVIG，這與既往文獻報道的MuSK-MG患者應(yīng)用PLEX的療效優(yōu)于IVIG結(jié)論相一致[2,3,4,10]。由于本研究為回顧性研究，存在一定不可控的混雜因素，患者在MC期間多為聯(lián)合用藥，無法單獨分析兩組患者對PLEX、IVIG以及激素沖擊的反應(yīng)有無差異，未來需要開展前瞻性研究進一步探討。
MuSK-MG一般不伴有胸腺瘤，大多為胸腺增生或正常胸腺，關(guān)于TE是否可應(yīng)用于MuSK-MG尚無統(tǒng)一定論。本研究中MuSK-MG在TE后發(fā)生MC的概率高于AChR-MG患者，但由于例數(shù)少且術(shù)后均服用免疫藥物治療，故無法單獨評價TE對MuSK-MG的療效。兩項事后隨機對照試驗結(jié)果顯示TE并不能改善MuSK-MG患者的結(jié)局[18,19]。這與國際MG(2016）管理指南相一致，不推薦MuSK-MG患者行TE[9,10]。
綜上所述，我國華南地區(qū)MuSK-MG與AChR-MG相比存在以下特征：（1)40歲左右女性多見；（2）球部肌和呼吸肌受累癥狀突出，容易發(fā)生MC;(3）危象期間最為有效的治療手段是PLEX，其次是激素沖擊，IVIG效果最差；（4)MuSK-MG對AChEIs的反應(yīng)具有明顯個體性差異，部分患者無效，部分患者可明顯改善。MuSK-MG對AChEIs的敏感性并不是持續(xù)的，隨著疾病進展敏感性逐漸下降。與歐美國家相比，我國華南地區(qū)MuSK-MG患者MGFA分型Ⅴ型的比例較低，而RNS陽性率高于歐美國家。由于MuSK-MG的發(fā)病率低，病例數(shù)較少，有待于更大宗樣本的進一步探討。
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文獻出處：魯亞茹,歐昶毅,邱力,林中強,黃志東,劉衛(wèi)彬.我國華南地區(qū)MuSK抗體陽性重癥肌無力患者的臨床特點[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2020,27(01):15-19.
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