奧密克戎亞分支。
自2021年底奧密克戎（Omicron）亞型出現以來，新冠病毒變異株在全球掀起多輪疫情，持續(xù)向加強免疫逃逸的方向進化。全球多國主要流行株已被BQ.1和XBB家族替代，而中國目前流行的仍以奧密克戎BA.5亞分支BA.5.2和BF.7（BA.5.2.1.7的縮寫）為主。
BQ.1是奧密克戎BA.5變異產生的第六代亞分支，而BQ.1.1是BQ.1的第一代亞分支。12月13日，據中國疾控中心通報，中國已在9個省份的本土病例中檢出BQ.1及其亞分支49例，但尚未廣泛流行，也未觀察到患者感染BQ.1后，臨床嚴重程度較其他變異株有所增加?！斑@些進化分支致病力明顯減弱，致重癥和死亡比例明顯低于早期流行的變異毒株。”
新毒株的出現是否會增加二次感染的可能，引起公眾關注。北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心副研究員曹云龍致力于新冠病毒突變免疫逃逸機制研究。在近日的公開演講中，他援引以色列的統(tǒng)計數據顯示，近一年來，以色列新冠再感染率隨著新的毒株流行而走高，近幾周來，BQ.1.1和XBB（兩個奧密克戎亞變體BJ.1和BA.2.75的組合）大流行下，再感染率從20%上升到35%并且仍在增長，而在BA.1和BA.5流行時期，再感染率高峰分別超過15%和20%。
以色列統(tǒng)計的奧密克戎不同亞型的再感染率。受訪者供圖
曹云龍表示，這意味著群體免疫對于新突變株的防感染作用很弱，新的突變株會逃逸之前疫苗接種和自然感染所建立的免疫屏障，“感染新冠后短時間內可能三到四個月內不會感染，但對于一些免疫力較差的人，一年內感染好多次，在歐美國家已經司空見慣。”
“只要有感染，就會有重癥和死亡，即使比例降低，但感染基數較大的情況下，總的絕對數也會令人擔憂?！辈茉讫堈J為，雖然奧密克戎致病性下降，但依然會引發(fā)高危人群死亡以及后遺癥風險，“因此我們還需要持續(xù)監(jiān)測奧密克戎以及后續(xù)可能出現的變異株在致病性、重癥率、后遺癥風險等方面的變化。”
新毒株流行或縮短二次感染“安全窗口”
目前，北京流行的變異株以BF.7為主，廣州流行的變異株以BA.5.2為主。有網友反映，北京患者的感染癥狀似乎比廣州患者嚴重，是否意味著BF.7的致病力高于BA5.2？北京市呼吸疾病研究所所長童朝暉在接受采訪時指出，只要病毒還是奧密克戎分支，其毒性、致病力和傳染性不會有本質改變，“百分之九十幾都在上呼吸道癥狀”，癥狀輕重主要因人而異，和自身免疫力、年齡、基礎疾病有關。
北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師、小湯山方艙醫(yī)院醫(yī)療專家李侗曾此前曾介紹，BF.7變異株是國內奧密克戎“家族”里傳播力最強的亞分支，傳染性和隱匿性都更強，R0值（即在沒有干預的情況下，在一個全部是易感人群的環(huán)境中，平均一個患者可以傳染的人數）可達10到18.6。
曹云龍告訴澎湃科技記者，BF.7的局部進化優(yōu)勢主要體現在免疫逃逸能力的顯著增強。目前沒有證據表明BA.5.2和BF.7在傳染力和致病力上有差異。傳染力和致病力的研究需要在病毒流行幾個月后才能回顧性開展。
曹云龍研究團隊檢測發(fā)現，對于三針滅活疫苗接種者，在之前BA.1、BA.2、BA.5已有的強烈免疫逃逸的基礎上，近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1、BQ.1.1.10（或BQ.1.18）、XBB顯示出進一步的抗體逃逸，導致中和抗體滴度幾乎低于檢測下限（20倍稀釋）。
“即使是接種疫苗的突破感染康復者也很難預防再感染?！辈茉讫埮e例稱，接種三針滅活疫苗后又感染了BA.5的患者，康復一個月后的血漿對BA.5和BF.7的中和滴度較高，但對BQ.1.1.10（BQ.1.18）、XBB等亞型的防感染作用較低。而康復兩三個月后，中和滴度還會再下降至少兩三倍。
曹云龍解釋，BA.5.2和BF.7都屬于奧密克戎BA.5支系，氨基酸序列有較高的相似度，在理論上應該有較好的交叉保護，發(fā)生交叉感染的概率較低。上述檢測也證明，BA.5感染者短期內再感染BF.7的概率較低，但是，BF.7對BA.5康復者血漿確實造成了一定程度的逃逸，所以BA.5感染者再次感染BF.7的概率要高于BA.5再感染。
奧密克戎趨同突變株對mRNA疫苗導致嚴重免疫逃逸。受訪者供圖
該團隊還找了大量接種mRNA疫苗的患者血漿樣本，其中有不少樣本接種了兩針滅活疫苗、兩針mRNA疫苗再加上感染了BA.5，相當于五次免疫加強，但其康復一個月后的血漿對于最新突變株的中和抗體滴度仍然較低，可能再過兩個月就無法防止再感染。這意味著，mRNA疫苗與滅活疫苗類似，在防止XBB和BQ.1.1突破感染方面的作用也十分有限。
“作為我國人群主要的免疫背景，三針原始株滅活疫苗，特別是大多數人距離接種第三針已經過去半年以上，已經無法對部分最新的Omicron亞型產生較高的防感染作用，會導致我國絕大多數人群對此類新突變株易感?！辈茉讫堈f。
他認為，對于目前國內的流行株而言，許多專家提到的“感染后半年內通常不會再次感染”的說法基本是正確的，但隨著具備更強免疫逃逸能力的新毒株流行，再次感染的安全窗口可能會縮短。而且，每個人的具體情況也因人而異，波動較大。
不應以自然感染代替接種疫苗
2020年6月，《自然-醫(yī)學》雜志曾刊登一篇重慶學者對于新冠無癥狀感染者的臨床和免疫學評估的論文，對37位新冠無癥狀感染者的追蹤研究發(fā)現，81.1%的無癥狀感染者在康復8周后抗體水平下降，而同期有癥狀感染者抗體水平下降的比例是62.2%。
曹云龍稱，該研究結果表明，無癥狀感染誘導的體液免疫應答要弱于有癥狀感染，“理論上來講無癥狀感染者二次感染風險確實會更高一點，但是目前仍缺乏嚴謹的臨床研究來證實這一結論，也不清楚具體會高多少。”
《自然-醫(yī)學》雜志上月刊登的另一篇論文近日也引發(fā)大量關注。這項針對美國退伍軍人中新冠患者的研究顯示，與未再次感染者相比，新冠再感染者死亡的可能性要高出一倍，住院可能性則高出兩倍，患肺部疾病、心臟病、腦部疾病的可能性分別高3.5倍、3倍和1.6倍。
曹云龍認為，該研究中的患者大多是老年人，相關結論可能無法適用于其他年齡群體。但這個結果提示老年人會面臨更高的后遺癥風險，再次強調了老年人接種疫苗的重要性。
科學界普遍認為，接種疫苗的主要目的不是防感染而是防重癥。香港今年1月1日至3 月31日BA.2大流行期間大規(guī)模新冠病例研究表明，65歲以上老年人如接種兩劑新冠滅活疫苗，新冠重癥保護效率達到58.9%，接種滅活疫苗或mRNA疫苗加強針，重癥保護效率分別提高到88%和95.2%。
曹云龍解釋，目前的疫苗防重癥效果比較好，是因為接種疫苗后體內會產生一些有效抗體的記憶B細胞，在病毒侵入后這些記憶B細胞可以很快被激活，在3-7天內很快產生新的抗體，從而可以有效防重癥。
相對的，疫苗防感染主要通過誘導中和抗體來實現，防感染的效果取決于暴露時有效抗體的中和滴度。由于注射疫苗誘導的抗體大部分在血液中循環(huán)，很難進入上呼吸道，且誘導產生的抗體會被新突變株逃逸，加上抗體滴度隨時間自然衰減的影響，導致目前的疫苗防感染效果不好。
“疫苗接種建立的免疫屏障雖然不能有效預防新毒株的再感染，但對于癥狀的減輕和后遺癥的減少仍有不錯的保護作用?！辈茉讫埐⒉毁澩宰匀桓腥敬娼臃N疫苗。一方面，新突變株的再感染率很高，感染一次也不能預防新毒株再次感染；另一方面，感染副反應遠遠大于疫苗接種的副作用，尤其是對于老年人等高風險人群來說，疫苗接種是最安全的選擇。
新冠病毒進化進入“變異湯”新階段。
新冠病毒加速趨同進化
曹云龍在演講中指出，此前Alpha→Delta→BA.1→BA.2→BA.5，是非常清晰的單一毒株的依次更替。但今年9月份以來，這種規(guī)律已被打破，各類突變株百花齊放，上百種突變株在全球范圍內同時出現，且每種突變株與BA.5相比都具有增長優(yōu)勢，這種新冠病毒進化現象是前所未有的。
目前BQ.1和XBB是流行度最高的兩個突變株家族。BQ.1來源于奧密克戎BA.5株，其子系BQ.1.1已經成為全球主要流行株。而作為兩個奧密克戎BA.2后代突變株的重組體的XBB，有極強的免疫逃逸能力，在出現后短短兩周內就在新加坡成為主要流行株，印度也基本被XBB所占據。二者在歐美廣泛流行，上升趨勢顯著。
這些新變異株的崛起，主要“歸功”于病毒刺突蛋白的受體結合域（RBD）發(fā)生突變，幫助新冠病毒逃逸新冠疫苗和自然感染誘導的中和性抗體。而且RBD突變越多，變異株的崛起速度似乎越快。BQ.1.1有6個RBD突變，比BQ.1多了一個關鍵突變，而XBB的RBD突變有7個。
曹云龍指出，這些新的奧密克戎突變株的受體結合域（RBD）所攜帶的突變表現出趨同效應，在整個RBD上有7-10個突變位點相同，是此前新冠疫情中不曾見過的，這表明：這些趨同進化的突變位點具備很高的選擇優(yōu)勢，而且進化壓力非常集中，才會最終導致趨同進化且進化速度加快。
為什么新冠病毒變異會出現這樣的趨勢？曹云龍/謝曉亮院士所在研究團隊發(fā)現，奧密克戎突破感染在極大程度上受限于“免疫印跡”，也稱“免疫原罪”。也就是說，接種過原始毒株的疫苗后，感染其他突變株主要喚起的還是原始株疫苗所誘導的記憶B細胞，很少產生針對新毒株的特異性中和抗體。相關論文今年6月發(fā)表于《自然》雜志，在國際學術界引起廣泛關注。
奧密克戎突破感染誘導的抗體分布。交叉結合抗體主要富集于E2.1、E2.2、E3、F1等非ACE2競爭表位，且中和活性較差，隨著病毒變異，突破感染誘導的這類抗體例不斷上升。受訪者供圖
“我們人體的免疫識別系統(tǒng)，在打過原始毒株疫苗后，更喜歡能同時結合感染毒株和原始毒株的抗體，原始株、BA.2、BA.5突破感染誘導的這類抗體的比例從30%一直上升到70%，但它們并不是'有效抗體’，只結合但不中和，而且不能阻斷病毒結合受體ACE2?！辈茉讫堈f，在有效抗體占比越來越少的情況下，抗體表位多樣性也越來越低，從而導致病毒免疫壓力越來越集中，各毒株獨立進化可選擇的突變逃逸位點顯著減少。
疫苗和抗體藥物失效，未來如何應對？
目前國外已有基于奧密克戎亞型的二價疫苗，英國批準的疫苗使用的是BA.1，而美國批準的疫苗使用的是BA.5。不過它們防感染的作用可能不如預期。按照“免疫印跡”原理，這些疫苗誘導產生的中和抗體，最容易識別的仍然是最早的新冠原始株，而不是奧密克戎毒株。
曹云龍在接受《自然》雜志采訪時稱，這些加強針可能需要打兩劑才能產生高水平的奧密克戎特異性中和抗體。在他看來，在大部分民眾已經接種原始毒株疫苗的情況下，即使再基于新毒株開發(fā)吸入式疫苗進行免疫加強，也很難產生大量針對新毒株的特異性中和抗體，但吸入式疫苗相比以往的注射式疫苗已經是一步重要突破。
新冠病毒加速進化的免疫逃逸能力，也使得全部獲批中和抗體藥物宣告失效。此前禮來公司bebtelovimab是唯一在體外保留了對BA.5有效中和活性的抗體藥物，但最近已被確認對BQ.1和BQ.1.1變異株不具有中和活性。11月30日，美國FDA已取消bebtelovimab的緊急使用授權。
曹云龍所在研究團隊已經構建了基于中和抗體免疫壓力的新冠病毒RBD進化趨勢預測模型。今年7月，他們構建了在BA.2.75和BA.5突變株的基礎上攜帶不同RBD和NTD趨同突變的假病毒，準確預測了10月份大量出現的BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白上的另一重要區(qū)域——N端結構域，研究發(fā)現，XBB在編碼NTD的基因組區(qū)段中也有突變，使其能夠感染對BQ.1及其近親免疫的人群，而BQ.1家族，包括BQ.1.1獲得NTD突變的速度也快得驚人。
“病毒趨同進化，最終是否有一個進化的終點？在獲得全部突變后，它的免疫逃逸能力能有多強，我們現在的疫苗是否會完全無效？”這也是曹云龍感到好奇的問題。他告訴澎湃科技記者，目前基于實驗數據可以預測新冠病毒在一定時間范圍內（幾個月到半年）的突變規(guī)律，但是病毒還會持續(xù)突變，“現在無法預測病毒最終的進化結局，不過我們會一直基于目前人群的免疫背景更新實驗數據。如果可以預測新冠在未來一段時間內的進化趨勢，就可以提前制備疫苗和抗體藥物去應對未來可能出現的疫情，這正是我們在做的工作。”
從非典康復者篩選出的廣譜中和抗體組合SA58/SA55。
2022年8月，曹云龍所在研究團隊宣布，在接種過三針新冠疫苗的非典（SARS）康復者中篩選出廣譜中和抗體組合SA55/SA58，轉讓給北京科興中維生物技術有限公司開展臨床。據曹云龍介紹，SA55是目前國際上唯一對包括BQ.1和XBB在內所有當前流行株都有效的臨床階段抗體藥物，SA58對于BF.7也有效。
“由于SA55抗體在人群中非常稀缺，因此其對應的逃逸位點幾乎不存在免疫壓力，新冠病毒很難進化出相應逃逸的突變株?！辈茉讫埥榻B，目前開發(fā)的SA55/SA58噴霧劑，可以用于暴露后預防，噴一次提供的即時保護可維持6-12小時，初步的單盲隨機對照試驗顯示，預防效率可達到80%以上，且成本較低，方便使用。目前正在進行更嚴謹的臨床試驗，預計將來可以大規(guī)模使用。
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