洪浪 江西省人民醫(yī)院
冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，觸發(fā)血小板激活和凝血酶形成，斑塊表面血栓形成和/或遠(yuǎn)端血栓栓塞，造成完全或不完全心肌缺血，導(dǎo)致嚴(yán)重的心絞痛癥狀及并發(fā)癥，在這一病理過程中血小板的激活是啟動因素，抗血小板治療成為預(yù)防和治療動脈系統(tǒng)血栓的基石。血小板在心血管血栓的形成過程中起著十分重要的作用：粥樣硬化斑塊破裂引起內(nèi)皮損傷后，血小板會粘附于內(nèi)皮下基質(zhì)并互相聚集，形成一個趨血栓阻塞性的表面后，進(jìn)一步引起血管的阻塞；另外，在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物可以顯著降低急性心肌梗死的發(fā)病率與病死率。抗血小板藥物在預(yù)防急性冠狀動脈綜合征與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療引起的血栓方面也有很好的效果。因此, 能否有效控制血小板的活化、聚集成為影響血栓治療的一個十分關(guān)鍵的因素[1]目前抗血小板藥主要分4 類 ： ① 影響花生四烯酸代謝的藥物(阿司匹林)；②增高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平的藥物(貝前列素、西洛他唑等)；③初級受體拮抗劑：ADP受體拈抗劑、5羥色胺受體2拮抗劑、凝血酶受體拮抗劑(TRAscH 530348、E5555 )；④纖維蛋白原受體拮抗劑(替羅非班、埃替非班、阿昔單抗等)。
1 ADP受體抑制劑
在人體生理上，二磷酸腺苷（ADP）可引發(fā)血小板凝集而止血；然而在病理上，ADP也在動脈血栓的形成中起著重要作用。P2Y1受體和P2Y12受體參與了ADP的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。P2Y1與Gq耦聯(lián)，存在于血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，ADP在激活P2Y1受體后，引起胞內(nèi)貯存Ca2+的增加，從而改變血小板的形態(tài)發(fā)生不可逆的血小板聚集；P2Y12與Gi蛋白耦聯(lián)，僅存在于血小板膜上，主要作用是誘導(dǎo)血小板的聚集，除此之外，P2Y12也參與了血小板的分泌、血栓素A2的生成等過程。與P2Y1相比，P2Y12有著很好的選擇性組織分布，因此，P2Y12 是有效的、受到廣泛關(guān)注的抗血栓靶點[2]。
1.1 普拉格雷
普拉格雷（Prasugrel）是第三代血小板ADP受體阻滯劑，2009年上市。與二代藥物氯吡格雷類似，它是一個前體藥物，需要肝臟CYP3A4代謝成活性產(chǎn)物后，不可逆地抑制P2Y12受體。與氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生更快，濃度更高。TRITON-TIMI38[3]是第一個評價普拉格雷與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物氯吡格雷相比是否更有優(yōu)勢的大型III期臨床試驗。實驗結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)：在普拉格雷組中，對于有腦卒中病史、年齡＞75歲及體質(zhì)量低于60kg的患者而言，心源性病死率的降低并不足以彌補出血風(fēng)險的增加；普拉格雷組的結(jié)腸腫瘤患病率高于氯吡格雷組。TRITON-TIM I38支架分析研究的結(jié)果顯示，在ACS接受支架手術(shù)的患者應(yīng)用普拉格雷，可以減少支架（金屬祼支架、藥物支架）內(nèi)血栓和/或再狹窄的發(fā)生率達(dá)52％。Alexopoulos等[4]在一個對PCI術(shù)后患者的研究中發(fā)現(xiàn)，普拉格雷
比高劑量的氯吡格雷更易降低血小板的高反應(yīng)性（HTPR），尤其是對于CYP2C19*2基因攜帶者（CYP2C19*2基因為細(xì)胞色素P450 2C19的主要突變位點之一，被認(rèn)為與氯吡格雷抵抗有密切關(guān)系[5]）。該研究從PCI術(shù)后伴隨HTPR的210名患者中隨機抽取71名，分別給予普拉格雷10mg/d或氯吡格雷150mg/d，以VerifyNow法檢測血小板功能，并實時檢測CYP2C19*2基因的攜帶情況。結(jié)果顯示，普拉格雷組的血小板反應(yīng)性低于氯吡格雷組。不管是所有患者還是CYP2C19*2基因攜帶者，或是非CYP2C19*2基因攜帶者，普拉格雷組的HTPR率低于氯吡格雷組。
新型抗血小板藥物普拉格雷目前只進(jìn)行了一個大型的III期臨床試驗，未來會得到進(jìn)一步重視，更多的臨床試驗將對此進(jìn)行評價，我們也希望該藥能夠給患者帶來更多的獲益。值得期待的是，一個對比氯吡格雷和普拉格雷的III期臨床試驗預(yù)期在2012年完成。另一個名為TRILOGY ACS的試驗將比較在長期治療中普拉格雷/阿司匹林組與氯吡格雷/阿司匹林組的安全性和有效性。試驗結(jié)果將評估兩種用藥方案的有效性和耐受性，并可能改變對這些特定病患族群的用藥建議。這項實驗結(jié)果將探索普拉格雷對于高齡、體質(zhì)量較低的病患的有效性及安全性，并有助于確定這些高危病患群體的治療方案[6]。
1.2 替格瑞洛
替格瑞洛（Ticagrelor）屬于環(huán)戊三唑并嘧啶類化合物，亦是碳環(huán)腺苷類似物，是由美國阿斯利康公司研發(fā)并于2011年上市的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，能可逆性地作用于P2Y12受體，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用。
PLATO[7]是一項在2006～2008年進(jìn)行的III期臨床試驗，比較了替卡格雷與氯吡格雷在治療ACS中的療效。在18624例ACS住院患者中，13408例預(yù)行介入治療的患者（有或無ST段抬高）入選了此次隨機、雙盲、雙安慰劑試驗。將患者1∶1隨機分配，分別接受替格瑞洛與安慰劑（負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg/d）、氯吡格雷與安慰劑（負(fù)荷劑量300～600mg，維持劑量75mg/d），持續(xù)6～12個月，均同時服用阿司匹林。主要復(fù)合終點事件為心血管性死亡、心肌梗死或腦卒中。替格瑞洛組發(fā)生主要聯(lián)合終點事件的患者明顯少于氯吡格雷組，總的大出血率和嚴(yán)重出血率均無統(tǒng)計學(xué)差異。該研究結(jié)果表明與氯吡格雷相比，替格瑞洛對于預(yù)行介入治療的ACS患者可作為一種更好的治療選擇。James等（BMJ 2011，342）對PLATO研究中原計劃接受非侵入性治療的5216例ACS患者進(jìn)行了進(jìn)一步分析。結(jié)果表明，其中的3143名患者最終成功接受了非侵入性治療，而在這些患者中，之前所得到的結(jié)論依然成立，即替格瑞洛在治療ACS方面優(yōu)于氯吡格雷的結(jié)論對于接受非侵入性治療的患者也成立，從而表明替格瑞洛的優(yōu)勢與是否接受非侵入性治療無關(guān)。作為新型口服抗血小板藥物，替格瑞洛可減少心臟病等心血管疾病的發(fā)生率，并降低ACS心血管病死率，已成為業(yè)內(nèi)倍受矚目的焦點。然而在2010年美國心血管研究技術(shù)會議（CRT）上來自美國休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院的Kleiman博士[9]卻提醒臨床醫(yī)生，盡管替格瑞洛是一個潛力藥物，但絕對不能忽視其潛在危險。在PLATO研究中，與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的患者更容易出現(xiàn)呼吸困難。此外，雖然替格瑞洛的血小板抑制作用較快且強于高負(fù)荷劑量的氯吡格雷，但替格瑞洛半衰期僅為12h，在停藥后藥效消退較快，一兩天內(nèi)血小板水平即上升，因此患者須一日兩次服用，這對依從性不佳的患者是一種挑戰(zhàn)。
2 纖維蛋白原受體( G P I Ib／I l i a)拮抗劑
G PⅡb/Ⅲa激活是血小板聚集的最后共同途徑，與血小板聚集、血栓形成的機制密切相關(guān)。G PⅡb/Ⅲa 拮抗劑通過阻 斷血 小板聚集 的最后共 同通路 ，可以抑制多種途徑誘導(dǎo)血 小板 的聚集。該類 藥物 由于強大 的抗血小板聚集作用， 與任何抗血小板聚集抑制劑、溶栓 劑及 導(dǎo)致 低凝血 酶原血癥或 血小板減少的藥物合用均可加重出血的危險 ，主要用于高危冠心病患者、有明顯血栓形成傾 向者或高危急性冠脈綜合征患者行PCI時。目前臨床上應(yīng)用的 G P U b／Ⅲa拮抗劑可分為三類：單克隆抗體如阿昔單抗 ( A b c i x i m a b ) ； 非肽類 抑制劑如替羅非班 ( T i r o f i b a n )、拉米非班( L a m i f i b a n )；合成肽類抑制劑如依替巴肽 ( E p t i f i b a t i d e ) 。各分類的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用機制不同，適應(yīng)證也不同。
2.1 阿昔單抗是一種人-鼠嵌合單克隆抗體，可以和血小板GPIIb／IIIa非特異性結(jié)合，改變其空間結(jié)構(gòu)，使纖維蛋白原不能與血小板GPIIb／Ⅲa結(jié)合，從而發(fā)揮抑制血小板聚集、防止形成血栓的作用。阿昔 單抗適用于PCI血管成形術(shù)或動脈粥樣化切除術(shù)患者，用于血管 再狹窄的發(fā)生 。
Dziewierzd 等[10] 認(rèn)為，在PCI手術(shù)治療非S波段心肌梗死患者之前注射阿昔單抗，可以提高臨床效果。
2.2 替羅非班為一種小分子非肽類酪氨酸衍生物能夠與受體快速結(jié)合，半衰期為2 - 4 h，停 藥后血小板功能可快速恢復(fù)到正常水平l9 l，是目前國內(nèi)較普遍使用用GPⅡb／IIIa拮抗劑。
2.3 依替巴肽合成肽類抑制物，其活性基團(tuán)為賴氨酸一甘氨酸一天冬氨酸。該基團(tuán)可“封閉” 血小板GPⅡb／ IIIa，可逆性地阻止與凝血因子結(jié)合，從而起到抗血小板聚集的作用。在一項研究中，給PCI患者注射依替巴肽，以注射阿旨單抗為陽性對照，結(jié)果表明兩者治療差異不明[11]。
3 凝血酶受體抑制劑
蛋白酶激活受體（PAR）屬于G蛋白耦聯(lián)的受體，包括PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4。PAR-1拮抗劑能選擇性地干擾凝血酶介導(dǎo)的血小板活化作用，從而在對抗病理性血栓形成的同時不影響保護(hù)性止血過程，因而不增加出血風(fēng)險，從理論上說是理想的抗血小板藥物[12]目前正在研究中的口服PAR-1拮抗劑主要有Atopaxar。
3.1 Atopaxar
Atopaxar是一種新型可逆性PAR-1拮抗劑，口服后吸收迅速且生物利用度高，給藥5 h內(nèi)即可達(dá)到最大程度血小板抑制，其血小板抑制效應(yīng)可持續(xù)1周。它在抑制凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集的同時，也不會增加出血的風(fēng)險。
LANCELOT-CAD和LANCELOT-ACS是關(guān)于Atopaxar的兩項II期臨床試驗。研究主要目的是評估Atopaxar的安全性和耐受性，次要目的是確定其對重要不良心臟事件（MACE）以及ACS和CAD中血小板聚集的作用。
LANCELOT-CAD（Circulation 2011，1854）研究入選了720例穩(wěn)定型冠狀動脈疾病（CAD）患者，隨機分為安慰劑組、atopaxar 50mg/d組、atopaxar100mg/d組、atopaxar200mg/d組，持續(xù)24周，隨訪4周。研究的主要目的是評估出血風(fēng)險，按照CURE（不穩(wěn)定心絞痛中氯吡格雷防止復(fù)發(fā)事件）和TIMI（心肌梗死中溶栓）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有atopaxar組的出血發(fā)生率均高于安慰劑組，但并沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性。次要目的是確定其對MACE以及CAD中血小板聚集的作用：atopaxar組的MACE發(fā)生數(shù)量少于安慰劑組，且三種給予atopaxar的方案都達(dá)到了高度抑制血小板的目的。該研究的結(jié)論是否具有臨床意義還有待更大規(guī)模的臨床試驗的支持。
LANCELOT-ACS（Circulation 2011，1843）研究選入603例ACS患者，這些患者在出現(xiàn)癥狀后72h內(nèi)按1∶1∶1∶1隨機化分為入四組：安慰劑組、atopaxar 50mg/d組、atopaxar100mg/d組、atopaxar200mg/d組，所有atopaxar組的負(fù)荷劑量為400mg，研究通過CURE項和TIMI項來進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ACS患者中，Atopaxar通過抑制PAR-1達(dá)到快速而強大的血小板抑制效果，同時不顯著增加出血風(fēng)險。雖然Atopaxar的耐受性較好，但較高劑量組出現(xiàn)劑量依賴性轉(zhuǎn)氨酶升高及相對QTc延長。目前，仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)Atopaxar的安全性和療效
4 5-HT2受體抑制劑
4.1 5-羥色胺（5-HT），又名血清素（Serotonin）。5-HT作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中。5 -HT受體分型復(fù)雜，迄今為止已發(fā)現(xiàn)人類5- HT受體至少有七大類[13]。由于血管壁上存在大量的5-HT2受體，而后者的激動可以明顯影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整及分泌功能、血管平滑肌細(xì)胞的收縮功能及動脈硬化的發(fā)生，因此研究5-HT2受體對血管的影響對于心血管系統(tǒng)疾病的防治具有重要的意義[14]。
4.2 沙格雷酯
沙格雷酯（Sarpogrelate，SARP）是由日本三菱制藥公司生產(chǎn)的5-HT2受體阻滯劑，可以特異性地與5-HT2受體結(jié)合。SARP在臨床上應(yīng)用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管閉塞癥、冠心病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血栓性疾病等。SARP藥理學(xué)作用主要包括如下幾個方面：
抑制血小板凝集；抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收縮；抗血栓形成；改善側(cè)支循環(huán)等。
Kajiwara等[15]近期做的一項研究顯示，在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上給予沙格雷酯可降低穩(wěn)定型心絞痛患者的血小板聚集水平及纖溶酶原激活抑制物活性，這預(yù)示著沙格雷酯對于穩(wěn)定型心絞痛患者可能有輔助治療的效果，為沙格雷酯的廣泛應(yīng)用指明了新的方向。
5 前列腺素EP3受體抑制劑
該受體抑 制劑不但可以有效抑制血小板的聚集，而且不會延長出血時問,是抗血小板聚集 的新目標(biāo)靶點。此外，該類受體抑制劑還可以與現(xiàn)有的抗血小板治療藥物聯(lián)合使用增加治療 效果。 Ingh等[15]運用EP3受體配基為基礎(chǔ)的設(shè)計方法，篩選得到前列腺素EP3受體拮抗劑等一類化合物。
在反射性配體置換分析中發(fā)現(xiàn)，該化合物還可以阻斷PGE2介質(zhì)抑制cAMP的產(chǎn)生，在大鼠血漿和人血漿中均表現(xiàn)出抑制血小板聚集的作用。目前， 該研 究正在進(jìn) 行Ⅱ期臨床研究。設(shè)計劑型為口服制劑，劑量為100 mg和400mg。 此類 受體抑制劑也許將開辟出一個新的時代。
結(jié)語
抗血小板藥物是預(yù)防和治療心腦血管疾病的基石，各種抗血小板藥物的臨床應(yīng)用，均旨在顯著地減少、或減輕、或推遲心腦血管疾病和外周血管病變導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。對于這類藥物，我們可以看到：①抗血小板藥物的分子結(jié)構(gòu)具多樣性、作用靶點較豐富，目前主要集中在ADP受體、凝血酶受體、血栓素A2受體、5-HT2受體等方面，這些是合理選擇使用藥物，較客觀地評價藥物效應(yīng)和藥物配伍，以及設(shè)計新藥的基礎(chǔ)；②抗血小板藥物同時是一把雙刃劍：在降低心腦血管不良事件的同時，也帶來例如出血并發(fā)癥、藥物抵抗等諸多風(fēng)險，因此，加強患者藥物使用隨訪、交流和跟蹤有關(guān)臨床試驗研究報道，研究以明確藥物最佳負(fù)荷劑量和維持劑量，以及相關(guān)治療指南編制等都是十分重要的；③今后，新的抗血小板藥物研發(fā)旨在尋找療效確切、低出血風(fēng)險和其他副作用、效價比高且方便服用的藥物。相信隨著研究的深入，相關(guān)知識和經(jīng)驗的積累，將會有更多更安全可靠的抗血小板新藥進(jìn)入臨床應(yīng)用。
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