胡大一
北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京和睦家醫(yī)院
主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師
現(xiàn)任國際歐亞科學(xué)院院士、世界心臟聯(lián)盟理事、國際心血管藥理學(xué)會候任主席、中國心臟聯(lián)盟主席、美國心臟病學(xué)學(xué)院（ACC）國際理事，中國控制吸煙協(xié)會會長、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會副會長、中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會主任委員、北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管疾病研究所所長、中國老年學(xué)學(xué)會理事會副會長、中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會副會長和心腦血管病專業(yè)委員會主任委員，《中華心血管病雜志》、《中華高血壓雜志》和《中國醫(yī)刊》雜志總編輯。
一、10年變革，血脂異常認識仍存遺憾
近10年，他汀對于動脈粥樣硬化性心血管疾病防治的重要意義在臨床醫(yī)師和患者中得到了很好的普及，他汀類藥物的應(yīng)用也愈發(fā)廣泛。盡管如此，在改善血脂異常認識的工作中，仍然存在不足和遺憾。首先，雖然臨床醫(yī)師對于門診和住院的冠心病患者普遍選擇他汀用于疾病的二級預(yù)防，但目前我國尚未建立起全面有效，針對患者長期治療的隨訪體系，這也導(dǎo)致了患者依從性差、停藥率高的不良局面。在前瞻性流行病學(xué)調(diào)查研究PURE（二級預(yù)防心血管藥物在高、中、低三類收入國家群體中的應(yīng)用）研究中，中國城鄉(xiāng)心血管病二級預(yù)防的他汀類藥物治療率（僅為1.7％）嚴重低于發(fā)達國家，出院后能堅持使用他汀患者的比例也僅為2％～3％[1]，這就是我國基層醫(yī)院和患者的實際情況。原因可能在于，當患者看到化驗單上顯示其血脂水平不高時，他們往往認為無需或不愿意再使用藥物。加之對他汀安全性的擔(dān)憂，部分醫(yī)師或患者認為他汀類藥物可能引發(fā)肝酶增高。諸如“他汀具有肝毒性，是肝毒藥”的誤解流傳甚廣。再者，對他汀的不合理選擇，導(dǎo)致醫(yī)療費用增高，患者對他汀望而卻步。
因此，為改善這一局面，未來有必要繼續(xù)加強患者教育，告知其未按時服藥將無法體現(xiàn)藥物療效的嚴重后果；同時要強化他汀藥物有效性、安全性和依從性的管理，實行個體化的治療。其次，2013年ACC/AHA成人降膽固醇治療指南和一些企業(yè)的商業(yè)化運作對我國血脂異常的治療造成一定干擾，一些有爭議的學(xué)術(shù)觀點影響了臨床實踐。例如，基于ARMYDA研究的序貫療法。ARMYDA研究本身并非一個高質(zhì)量、硬終點的研究，它小樣本、小事件、替代終點、短隨訪，但該研究結(jié)果卻被廣泛引用、宣揚和推廣。事實上，無論國內(nèi)開展的關(guān)于ACS患者的CHILLAS（中國急性冠脈綜合征患者不同劑量他汀治療）研究，還是針對亞太人群ALPACS（中韓兩國ACS患者負荷劑量他汀干預(yù)）研究或是ISCAP（介入治療后強化他汀治療）研究，均未看到更大強度他汀或者序貫療法突擊高強度他汀應(yīng)用后的療效。換言之，絕大多數(shù)中國患者根本不需要接受高強度他汀的治療。而且他汀的劑量與副作用明顯相關(guān)。同時，應(yīng)用高強度他汀還明顯提高了醫(yī)療成本。
總之，缺乏長期有效的隨訪，患者依從性差；受到不同國情的美國指南的干擾和部分商業(yè)利益的推動，從而不恰當過度宣揚高強度他汀序貫療法，這兩點是當前我國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ谘惓９芾淼膰乐卣`區(qū)，傷害了公眾健康利益，妨礙了他汀類藥物的規(guī)范使用。
二、追溯根源，美國指南不宜在中國落地
美國指南的一個嚴重弊病是過于強調(diào)隨機對照試驗（RCT）的地位，將高質(zhì)量RCT研究結(jié)果作為指南唯一參考的推薦依據(jù)。但事實上，臨床實踐中所面臨的問題并非均可采用RCT來回答。RCT研究完全排除了流行病學(xué)調(diào)查和臨床的一些觀察研究、基礎(chǔ)性研究，它的研究人群具有高度選擇性，排除和入選標準極為嚴格。并且，RCT大多是企業(yè)支持的上市前研究，其本質(zhì)并非真正為解決臨床的實際問題。2013年ACC/AHA成人降膽固醇指南推薦了他汀使用的最高強度，和其他大多數(shù)指南不同，美國指南認為并不存在制定LDL膽固醇控制目標的證據(jù)，僅有他汀應(yīng)用劑量的證據(jù)。但他汀是一類降膽固醇、降LDL-C的藥物，只有把不同劑量的他汀，降LDL膽固醇的程度拉開距離，大概到20％的時候，才可能出現(xiàn)患者預(yù)后的差別。
根據(jù)他汀的“6原則”，即他汀類藥物劑量加倍1次，LDL-C的降幅僅增加6％[2]。以阿托伐他汀為例，從10mg到20 mg，LDL-C降低6％，20 mg到40 mg，LDL-C再降低6％，40 mg到80 mg再降低6％，此時達到18％的降幅，患者預(yù)后出現(xiàn)差異[3,4]。可見，所有的臨床試驗中，無論是在急性冠狀動脈綜合征患者還是穩(wěn)定性冠心病患者中，8倍的劑量，即80 mg的阿托伐他汀與10 mg阿托伐他汀相比，才產(chǎn)生預(yù)后的差別。因此在設(shè)計研究時，為達到統(tǒng)計學(xué)意義，他汀的劑量需要設(shè)定為80 mg的大劑量。另一方面，同樣針對阿托伐他汀80 mg的IDEAL研究，對比是20～40 mg的辛伐他汀，結(jié)果顯示，主要終點方面（非致死性心肌梗死、冠心病死亡和心臟驟停復(fù)蘇）兩組未見顯著差異。而80 mg阿托伐他汀的副作用更大[5]。所以，不同的試驗在劑量探索上可能得出相互矛盾的結(jié)果。我們往往就將這種情況定義為劑量現(xiàn)象，而忽略了最為本質(zhì)，也是最終目的的降膽固醇，降膽固醇是硬道理。
實際上，探索膽固醇目標的研究大量存在。如在近期有缺血性卒中和TIA的患者中評估達到LDL-C靶標水平對血管事件影響的TST研究，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與單用辛伐他汀對比的研究，均觀察了能否將LDL-C降至80 mg/dl，70 mg/dl，或降至50 mg/dl左右，目標設(shè)立直接、明確，比控制血壓、血糖更為具體，這就是一種降膽固醇目標的現(xiàn)象。他汀劑量調(diào)節(jié)的本質(zhì)是LDL-C降幅的差別，是降脂的差別，是高?；颊遧DL-C目標強化而非劑量的強化，劑量是能個體化的。
他汀劑量的調(diào)整只能遵循個體化原則，不同的種族間，甚至同樣的種族、不同的個體間，所需的治療劑量不盡相同，存在的風(fēng)險也不一致。由于患者的基線膽固醇水平不同，治療的方案很可能存在差別。對所有患者均選用相同的高強度他汀，這一治療策略并不符合臨床的實際情況。
三、探索原因，多項研究并未顯示他汀劑量增倍的獲益
ALPACS研究、CHILLAS研究等均未能證實增倍劑量他汀強化降脂能帶來更多獲益。后者顯示增倍劑量他汀治療，僅使LDL-C多降低5.6％，心血管事件無降低[6]。造成這一系列研究假設(shè)和實際結(jié)果之間差異的根本原因何在？這些研究設(shè)計之初是相信高強度他汀，或者是突擊使用高強度他汀的療效的，甚至研究者希望把高強度他汀使用的時間設(shè)置比ARMYDA研究更長，以確保陽性的試驗結(jié)果。但這些研究中，強化劑量的他汀與中等劑量的他汀在降低LDL-C方面的差異并不明顯，而研究想要探索的問題，是希望觀察到他汀降膽固醇以外的作用，例如使用大劑量后抗炎作用能夠在較短的時間內(nèi)顯現(xiàn)出來。事實上，若想獲得更好的結(jié)果，就應(yīng)該著眼于把膽固醇降得更低，而不是抗炎作用。因抗炎作用雖然可能在短期內(nèi)能看到效果，卻不可能改善預(yù)后。
四、遵守原則，正視高強度他汀的風(fēng)險
如何保證他汀使用所帶來的安全性？這需要我們的領(lǐng)域內(nèi)專家、企業(yè)等在從事學(xué)術(shù)相關(guān)活動當中，遵從一定的原則。首先必須保證良心道德的底線。如果引用一些不可靠的數(shù)據(jù)或非常低劣的探索性研究結(jié)論，推導(dǎo)或者編造出不正確的療法，勢必傷害患者的根本利益，這種規(guī)矩的底線不能破。第二是捍衛(wèi)常識。高強度他汀并非每個患者都能適用，尤其對中國的廣大膽固醇增高患者而言，80 mg劑量阿托伐他汀具有很大的副作用，顯著提高醫(yī)療費用，依從性極差。因此，應(yīng)當呼吁臨床醫(yī)師要重視臨床實踐，采用個體化治療方案。2013年1月在《中華心血管病雜志》上發(fā)表的《中國劑量》一文正是對美國指南不斷反思的結(jié)果，文章探討了包括利尿降壓藥、華法林、胺碘酮以及他汀在內(nèi)的多種藥物的中國人群劑量，提出中國患者并不需要高強度他汀，且高強度對中國患者而言安全性不足，同等強度他汀，亞洲人群的不良反應(yīng)是歐洲人群的十倍。再者，高強度他汀明顯拉高了藥品的價格。
五、緩釋劑型，可能為臨床提供更多的治療選擇
目前國內(nèi)上市的緩釋劑型只有氟伐他汀鈉緩釋片。緩釋劑所帶來的益處在于它的血液暴露水平低。他汀對肌肉及其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)均與它的血液暴露相關(guān)。血液暴露越強則不良反應(yīng)越多。為什么日本沒有批準阿托伐他汀80 mg、中國和日本沒有批準瑞舒伐他汀40 mg上市，因為這兩種藥物，當使用同樣劑量時，歐美人群的血液暴露明顯高于中國和日本人群，由此，一個劑量在兩個人種當中出現(xiàn)了十倍的不良反應(yīng)差別。而緩釋劑釋進入血液的水平比較平均，沒有高峰，這使得它的血液暴露水平相對下降。緩釋劑的意義可能在于提高藥物安全性。常用他汀中唯一的緩釋劑氟伐他汀鈉緩釋片在安全性和療效方面，達到了較理想的結(jié)合。氟伐他汀鈉緩釋片具有獨特的凝膠骨架片結(jié)構(gòu)，使其藥效得以平穩(wěn)零級釋放；高達94％的肝臟攝取率，使氟伐他汀鈉緩釋片進入肝臟的他汀量是速釋片40 mg的4倍，產(chǎn)生更多療效；而進入血液的量僅有6％，是速釋40 mg的1/4，血液暴露量顯著減少，安全性提高。例如，觀察氟伐他汀緩釋劑80 mg的2406研究[7]，在隨機、雙盲、雙模擬研究在使用其他他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉相關(guān)不良反應(yīng)的患者中，探索使用氟伐他汀緩釋劑80 mg的有效性和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，96％的他汀類藥物不耐受患者可成功接受氟伐他汀緩釋劑單藥或聯(lián)合治療。因此，緩釋劑從某種意義上說也是給我們臨床醫(yī)生帶來一些更多的選擇。
六、合理運用，建議使用中等強度他汀
中國患者使用不同他汀類藥物時建議給予中等強度，一級預(yù)防時，甚至可用中小強度。中小強度他汀如能達標，則提高患者依從率，保證長期用藥。如不能適應(yīng)，可聯(lián)合5～10mg依折麥布。證據(jù)顯示，他汀劑量加倍時，LDL-C降幅增加6％，而中等強度或中小強度他汀聯(lián)合依折麥布10mg，降脂療效可達20％，恰恰滿足了所謂強化降脂的效果。并且，給予5mg依折麥布即可達到10 mg療效的3/4，而費用卻降低一半，因此可以先聯(lián)合5mg依折麥布，必要時加量至10 mg，這應(yīng)該是最實際有效、安全，且成本合理的調(diào)脂方案。
當前，我國他汀運用中面臨的最大問題是糖尿病患者的用藥。中國糖尿病患者的數(shù)量接近一億。美國指南中提出，糖尿病患者應(yīng)接受他汀治療。但我國糖尿病患者他汀應(yīng)用的比例極少，這是個巨大的誤區(qū)和未被滿足的需求。
今天我們有了他汀和依折麥布這樣好的藥物，如果能合理應(yīng)用他汀，必要時聯(lián)合依折麥布，將會更早縛住動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）這條蒼龍。
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