(原創(chuàng)，已寫入人民衛(wèi)生出版社《精神分裂癥》一書)
一、定義
難治性精神分裂癥(treatment resistant schizophrenia，TRS)的治療一直是精神科治療學(xué)領(lǐng)域最為棘手而熱門的研究課題之一。精神分裂癥患者中約有25~30%為 TRS(Conley RR et al. 2004)。所謂“難治性”(refractoriness)，也稱為“治療抵抗”(treatment resistant)，是指按照常規(guī)的方法進(jìn)行治療而不能獲得理想的療效。治療有效與所謂難治性之間其實(shí)是一個(gè)連續(xù)譜，其間難以劃分出清晰的界限。然而，在不同時(shí)期，對治療的期望程度及治療方法不同，對“難治性”的理解也就不同?？疾殳熜r(shí)，不僅要根據(jù)精神病理癥狀改善程度，還要考慮主觀健康狀況、自理生活的能力、社會(huì)心理功能或者參與治療的努力程度等發(fā)生了有意義的改善。一個(gè)全面的療效評定應(yīng)該包括精神病理學(xué)、社會(huì)功能、生活質(zhì)量、藥物治療的依從性、患者主觀體驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)/效益比等多方面的信息。因此，TRS的定義應(yīng)該是多維度的。但目前為了方便臨床科研需要，國內(nèi)外學(xué)者提出了一些有據(jù)可循、可操作性的 TRS定義。
目前國內(nèi)外相對廣泛接受的TRS的定義是由 Kane于1996年根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)對以往概念進(jìn)行修訂后提出的。具體觀點(diǎn)為：過去 5年內(nèi)對 3種藥物劑量和療程適當(dāng)?shù)目咕癫∷幬?( 3種藥物至少有2種化學(xué)結(jié)構(gòu)是不同的)治療反應(yīng)不良;患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應(yīng);即使充分地維持治療或預(yù)防治療，病情仍然復(fù)發(fā)或惡化。在藥物劑量和療程方面，Kane等(1996)認(rèn)為3種抗精神病藥物均需已達(dá)到相當(dāng)于氯丙嗪600mg/d高劑量時(shí)，至少維持8周治療仍無好轉(zhuǎn)才可稱為TRS。
為簡化決策，許多治療指南，如美國精神病協(xié)會(huì)指南(2004)、德克薩斯藥物治療規(guī)范方案(2003)等認(rèn)為，一個(gè)患者使用2種或3種非典型抗精神病藥物治療至少4到6周，而沒有反應(yīng)，就可以考慮為TRS。
其他觀點(diǎn)中，美國人Minzenberg M.J.等(2008)對足量足療程的解釋是，每日足量依從服用400-600mg氯氮平當(dāng)量的抗精神病藥物維持4-6周。而國內(nèi)劉鐵榜等則指出，抗精神病藥物治療劑量由于個(gè)體差異的影響，不必過分強(qiáng)調(diào)是否曾經(jīng)給予超常規(guī)劑量治療，而是可根據(jù)其是否達(dá)到有效血藥濃度和是否達(dá)到常規(guī)有效劑量這兩個(gè)指標(biāo)來判斷既往使用藥物種數(shù)，系統(tǒng)觀察兩個(gè)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物12周，如果無效即按TRS處理。
在評定療效的標(biāo)準(zhǔn)方面，采用什么標(biāo)準(zhǔn)來評定治療是否有效，也是確定是否難治的一個(gè)重要定義參數(shù)。目前通用的做法是采用精神病理學(xué)指標(biāo)，如在治療前后使用精神癥狀量表進(jìn)行評定，觀察治療一定的時(shí)間后，精神癥狀量表評分是否出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善;或者采用減分率為指標(biāo)。減分率的計(jì)算方法是以治療前后量表分的差值為被除數(shù)，除以治療前量表分值，所得的商數(shù)再乘以100%。一些作者采用的標(biāo)準(zhǔn)是：減分率小于20%為無效，20%～60%為臨床有效，超過60%則可視為顯著有效。Kane等(1988)在一項(xiàng)研究中規(guī)定的有效就是指：治療后BPRS評分減分20%或以上，臨床總體印象(CGI)量表小于或等于輕度，或BPRS評分≤35分。最近，有作者 (Bondolfi等，1998)采用效能指數(shù)(effect size)作為評估療效的指標(biāo)，其計(jì)算方法是以治療前后量表分的差值為被除數(shù)，再除以該差值的標(biāo)準(zhǔn)差。一般認(rèn)為，如果效能指數(shù)小于0.2則應(yīng)視為無效，0.2～0.5為微效，0.5～0.8為中效，超過0.8為強(qiáng)效。在上述以精神癥狀改善情況為療效指標(biāo)的研究中，治療開始時(shí)癥狀的嚴(yán)重程度對癥狀改善的判斷具有十分重大的影響。BPRS總分從70降至56(減分率20%)與總分從40降至32(減分率也為20%)療效是否相當(dāng)，不同的研究者對此顯然尚存爭議。
二、難治性精神分裂癥的發(fā)生機(jī)制及影響療效的相關(guān)因素
1.生物學(xué)因素
CYP2D6 酶參與許多抗精神病藥代謝，影響療效和副反應(yīng)。Cai等(1997)研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6 C188T位點(diǎn)突變可能在TRS發(fā)病中發(fā)揮了一定遺傳學(xué)效應(yīng)，增加了患病的易感性，鑒于CYP2D6基因已定位于22號染色體(22q13.1)，提示 22q13.1可能存在難治性精神分裂癥易感性基因。Ozaki(2004)也發(fā)現(xiàn)CYP2D6快代謝型(如基因型T/T)引起有關(guān)藥物代謝加速，導(dǎo)致血藥濃度相對降低，此可能是導(dǎo)致精神分裂癥難治的重要因素之一。
Reelin是一種糖蛋白，是一種由皮層γ-氨基丁酸(GABA)能中間神經(jīng)元合成和分泌的基質(zhì)蛋白，在神經(jīng)發(fā)育過程中參與發(fā)育神經(jīng)元和突觸連接的遷移和定位 ，也可能終生調(diào)整神經(jīng)元的可塑性Goldberger(2005)的研究認(rèn) 為治療抵抗與神經(jīng)發(fā)育異常相關(guān)，抗精神病藥物反應(yīng)和reelin基因多態(tài)性的聯(lián)系表現(xiàn)為抗精神病藥物療效好的病人有較高的(CGG)(10)等位基因和基因型頻率，提示reelin基因變異體與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)，也提示reelin可能與難治性精神分裂癥相關(guān)。Yu等(2008)發(fā)現(xiàn)，慢性精神分裂癥病人的DNA端粒長度變短，這種病人對抗精神病藥反應(yīng)差。所以慢性精神分裂癥的端粒變短可能是氧化應(yīng)激所致的一個(gè)特征性標(biāo)記，繼之的細(xì)胞機(jī)能異常可能是導(dǎo)致難治性精神分裂癥進(jìn)行性惡化的一個(gè)因素。La等(2007)發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A-1在難治性精神分裂癥患者中減少，這意味著載脂蛋白A-1 可能與精神分裂癥的病理學(xué)有聯(lián)系。 越來越多的證據(jù)表明精神分裂癥的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌的相互聯(lián)系可能損壞。難治性精神分裂癥患者的皮質(zhì)醇、IL-2和IL-6的血清水平升高。 Stassen等(2007)也認(rèn)為，難治性精神分裂癥患者伴隨有炎癥反應(yīng)系統(tǒng)的激活和T淋巴細(xì)胞功能的顯著改變。腦結(jié)構(gòu)與功能異常可能成為精神分裂癥對治療抵抗的基礎(chǔ)，研究顯示腦室擴(kuò)大的程度和治療反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，腦室擴(kuò)大的分裂癥患者治療效果差，且腦室腦比值(VBR)增加與療效差有關(guān)。Molina等 (2007)發(fā)現(xiàn)氯氮平可能糾正精神分裂癥相關(guān)的基礎(chǔ)物質(zhì)的缺乏狀態(tài)甚至以某種方式補(bǔ)償遠(yuǎn)隔部位的異常變化。氯氮平治療后，難治性精神分裂癥患者的額葉前區(qū)及其皮層下聯(lián)接和尾狀核代謝降低，丘腦的活動(dòng)減退。Hoptman等(2005)發(fā)現(xiàn)眶額皮質(zhì)的功能失調(diào)與精神分裂癥的一些異常行為相關(guān)。右側(cè)眶額皮質(zhì)容積增大與神經(jīng)心理學(xué)功能差相關(guān)，左側(cè)眶額皮質(zhì)灰質(zhì)容積和雙側(cè)眶額皮質(zhì)白質(zhì)容積增大與攻擊程度相關(guān)。人們發(fā)現(xiàn)與治療反應(yīng)較好的精神分裂癥患者相比，難治性患者在腦MRI成像中呈現(xiàn)出相對更加嚴(yán)重的皮質(zhì)萎縮(Stem et al,1993),并且可能存在異常的皮質(zhì)細(xì)胞遷移(Kirkpatrick et al，1999)。然而Friedman等(1992)分析認(rèn)為，腦結(jié)構(gòu)異常并不能預(yù)測抗精神病藥的療效。
另外，血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)活性可能會(huì)通過影響腦內(nèi)血藥濃度而影響抗精神病藥物療效的發(fā)揮。P糖蛋白(Pgp)是一種與大多數(shù)抗精神病藥物結(jié)合的重要藥物釋放載體，這一蛋白活性的不同可能會(huì)影響到腦內(nèi)血藥濃度分布。例如，Pgp競爭性抑制劑可以逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞、細(xì)菌對多種藥物耐藥性。而氯氮平則不為Pgp所轉(zhuǎn)運(yùn)，腦內(nèi)濃度不受Pgp活性的影響，這可能成為氯氮平治療難治性患者更有效的一種合理解釋。應(yīng)該考慮到，在某些TRS患者中存在血藥濃度與腦內(nèi)藥物濃度不對應(yīng)的可能性。因此，嘗試增加抗精神病藥物腦內(nèi)濃度的輔助治療可能對難治性患者有益。
2 .社會(huì)心理學(xué)因素
患者治療依從性差，負(fù)性生活事件發(fā)生率高、社會(huì)支持不足，病前社會(huì)功能和自主性差、敵意，與生活所在地的文化背景不同，工作、生活壓力等構(gòu)成了常見的社會(huì)心理因素(Cas pi,2007)。研究發(fā)現(xiàn)，在高情感表達(dá)家庭、缺乏照顧或支持的家庭或較高應(yīng)激程度的家庭中，精神分裂癥患者預(yù)后不良。
3 .疾病自身因素
Kraepelin 描述的早發(fā)性癡呆顯然屬于難治范圍。Keefe等(1990)強(qiáng)調(diào)起病早，存在多種功能的嚴(yán)重衰退，對抗精神病藥物反應(yīng)不良，伴有腦結(jié)構(gòu)異常，在一級親屬中有精神分裂癥譜系障礙傾向，并有較多的陰性癥狀的亞型，慢性進(jìn)行性病程的核心型精神分裂預(yù)癥后較差。單純型，殘留型和伴發(fā)強(qiáng)迫癥狀和疑病癥狀的精神分裂癥患者往往治療反應(yīng)不良。而且，精神分裂癥患者常共患物質(zhì)濫用、人格障礙、抑郁障礙、驚恐障礙等疾病，從而使治療復(fù)雜化，增加治療的難度。有證據(jù)表明，共患人格障礙、強(qiáng)迫癥狀、物質(zhì)濫用等常導(dǎo)致疾病難治。
4 .其它相關(guān)因素
醫(yī)生方面：①初次發(fā)病診斷錯(cuò)誤。②未能早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，或者首次發(fā)病未得到充分的治療。③藥物使用不當(dāng)：如用量過低未能達(dá)到治療所需水平;或劑量過高，副反應(yīng)過大導(dǎo)致患者無法耐受;或用藥時(shí)間不充分，影響治療效果。
患者方面：①自知力缺乏或不依從治療。②發(fā)病年齡小。③發(fā)病到開始治療的時(shí)間間隔長(治療延誤)。④陰性癥狀突出。⑤發(fā)病隱匿。⑥合并軀體疾病。
三、難治性精神分裂癥的治療策略
對TRS患者，在開始考慮其治療方案時(shí)，應(yīng)首先遵循以下幾個(gè)原則：
①診斷的復(fù)核。
重新復(fù)習(xí)病史，進(jìn)行軀體及精神檢查確定診斷是否正確、是否合并物質(zhì)濫用、人格障礙、軀體疾病等。正確的診斷是保證有效治療的前提，TRS診療中易出現(xiàn)的錯(cuò)誤是診斷不完全。Marcus等(1990)發(fā)現(xiàn)難治性患者中70%伴發(fā)人格障礙，Shaner(1993)報(bào)告精神分裂癥患者終身物質(zhì)濫用共患率為 50%;還有一部分患者伴有精神發(fā)育遲滯。重新評定必須發(fā)現(xiàn)可能存在的共患疾病，并盡可能提出這些共患疾病的相應(yīng)治療措施。
②復(fù)習(xí)既往用藥史。
評估既往和現(xiàn)在的用藥時(shí)間、劑量、病人的依從性、是否存在影響療效的因素?是否需要增加藥量或延長療程或聯(lián)合用藥等?；颊呤欠裨诩膊≡缙诩匆勋@得了藥物治療? 以往用物是否給予了足量足療程的治療?是否有足夠的維持治療?所用藥物中是否有相對有效或副反應(yīng)特別明顯者?患者是否依從及家屬是否支持治療?如有陽性家族史，患病親屬對何藥有效?既往治療是否包括了積極的心理社會(huì)干預(yù)?復(fù)習(xí)既往治療史，有助于重新制定行之有效的綜合治療措施。
③難治性的復(fù)核，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度測定。
嚴(yán)格按照難治性精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核，如果資料不全，必要時(shí)進(jìn)行難治性檢驗(yàn)，重新認(rèn)定。在難治性精神分裂癥中，檢測血藥濃度可以明確患者服藥的依從性，以及患者是否存在藥物代謝問題。
④制定系統(tǒng)的綜合治療方案。
一旦明確難治性現(xiàn)象的存在，就應(yīng)當(dāng)找出難治性的原因，制定一套有序的、系統(tǒng)的治療方案還應(yīng)當(dāng)明確形成治療抵抗表現(xiàn)的靶癥狀群，維持一種積極的治療態(tài)度，也要考慮到是否存在有心理社會(huì)性治療方法不利的因素。制定治療方案可以參照參考國內(nèi)的精神分裂癥治療指南。也可參照目前被廣泛認(rèn)可的美國TMAP(2006)提出的精神分裂癥治療方案(如圖5-8-1)，在這一治療方案中從第三階段治療以后即可認(rèn)為是TRS推薦治療方案。
圖5-8-1：
美國TMAP(2006)提出的精神分裂癥治療方案
(Moore T.A, Pharm.D.
, Buchanan R.W. et al. The texas medication algorithm project antipsychotic algorithm for schizophrenia:2006 UPDATE. J Clin Phychiatry 68:11,November 2007 )
(三)重新制定藥物治療方案
在 TRS的藥物治療方面，目前最具有充分循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的治療藥物是氯氮平，但研究證明單獨(dú)使用氯氮平治療難治性精神分裂癥的有效率也只有30~50% (Conley RR et al. 2001; Kane J et al. 1988)。一方面，氯氮平在TRS治療中具有非常重要的意義。另一方面，我們可以看到經(jīng)過氯氮平足量、足療程治療的TRS患者仍有50%~70%無效。對這部分氯氮平治療無效的TRS患者，有學(xué)者稱之為“氯氮平抵抗TRS”或“超級TRS”。對這些病人來說，藥理學(xué)和非藥理學(xué)的增強(qiáng)治療策略仍然是當(dāng)前較好的選擇。
Conley等指出奧氮平對難治性患者的有效率只有7—17%，即使是高劑量的奧氮平(30-60mg/day)治療方法，試驗(yàn)證明也并沒有提高治療TRS患者的療效。針對TRS患者，單一用藥提高藥物劑量的效果是有限的(除氯氮平外)。
雖然抗精神病藥物之間聯(lián)合用藥的增效治療策略的益處仍然沒有定論(Mouaffak 2006)，但臨床實(shí)踐中對TRS，尤其是氯氮平抵抗TRS的患者，多種抗精神病藥物聯(lián)合治療仍然是很普遍的(Gupta，2008)。
1. 對氯氮平治療的深入思考
氯氮平對TRS的陰性、陽性癥狀，包括興奮、沖動(dòng)攻擊、自殺等暴力行為以及心理社會(huì)性退縮等方面顯示相對較好的療效。氯氮平治療難治性患者的療效，不僅優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，而且較其他非經(jīng)典抗精神病藥為優(yōu)，一旦確定為TRS后，推薦應(yīng)盡早開始使用。在應(yīng)用氯氮平治療時(shí)可以適當(dāng)增加劑量、延長治療時(shí)間，不應(yīng)拘泥于6~8周觀察時(shí)間，氯氮平治療的持續(xù)改善效果有時(shí)可延續(xù)至第6個(gè)月甚至更久。Fabrazzo等應(yīng)用固定劑量氯氮平600mg/d治療32例難治性精神分裂癥患者發(fā)現(xiàn)，第4周有4例患者有效，第8周新增7例有效，第12周新增6例有效，第24周新增6例有效。Fitton等的試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)緩解率與治療時(shí)間長短有關(guān)，氯氮平組6周緩解率為30%，10周為45%，而26周時(shí)達(dá)到54%。故有的學(xué)者建議，處理TRS時(shí)氯氮平的療程應(yīng)該在6個(gè)月以上，不應(yīng)輕易放棄。
氯氮平的臨床療效與血藥濃度水平呈線性相關(guān)，血藥濃度對療效影響顯著。多項(xiàng)研究表明，血藥濃度在350～420ng/ml時(shí)療效明顯。而Pakin等則認(rèn)為，氯氮平血藥濃度治療閾水平為450ng/ml左右，他發(fā)現(xiàn)高于該水平時(shí)60%的患者在4周內(nèi)顯示有效，低于改水平者僅8%的患者治療有效。該研究表明，根據(jù)血藥濃度和患者的耐受能力適當(dāng)增加氯氮平用量至600-800mg/d，可能會(huì)使部分TRS的療效得到進(jìn)一步改善。當(dāng)然，也有想反的研究結(jié)果認(rèn)為氯氮平的療效與劑量之間沒有顯著的相關(guān)性。
在氯氮平合并用藥方面，推薦合并使用藥物結(jié)構(gòu)和機(jī)制不同的抗精神病藥物，特別是舒必利被認(rèn)為是具有較好的協(xié)同效果。氯氮平合并丙戊酸鈉治療TRS短期有協(xié)同作用，但長期療效并未得到驗(yàn)證。其他藥物合并增效治療均缺乏充分的證據(jù)。
應(yīng)該注意的是，氯氮平的不良反應(yīng)較多，有的如粒細(xì)胞缺乏癥則具有致命性。較常見的不良反應(yīng)有流涎、便秘、視物模糊、鎮(zhèn)靜、乏力、體重增加、心律失常、低血壓、發(fā)熱和粒細(xì)胞升高等，而較少見的不良反應(yīng)則包括強(qiáng)迫癥狀、抽搐、意識(shí)模糊、粒細(xì)胞缺乏等。因此，在用藥過程需進(jìn)行非常嚴(yán)密的觀測。種類繁多的不良反應(yīng)很大程度上限制了氯氮平的廣泛應(yīng)用。
2. 聯(lián)合用藥治療
(1)兩種抗精神病藥物的聯(lián)用。
常用的方法是，高效價(jià)藥物與低效價(jià)藥物的聯(lián)合使用。Freudenreich O等(2002)通過對2個(gè)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)和6個(gè)開標(biāo)簽試驗(yàn)的薈萃分析，比較了合并用藥與單獨(dú)用藥的療效差別。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)雙盲對照研究中，氯氮平合并舒必利的BPRS療效評估半數(shù)病人好于單藥療效，而氯氮平合并氯丙嗪治療顯示與單藥治療療效無明顯差別。氯氮平合并利培酮治療的開標(biāo)簽臨床試驗(yàn)療效結(jié)果缺乏一致性，僅部分試驗(yàn)顯示療效顯著好于單用氯氮平治療。認(rèn)為，氯氮平等多受體作用藥物(multi-acting receptor targeted agents，MARTAs)與舒必利等不同機(jī)制對D2受體選擇性親和力較高的藥物聯(lián)合使用可能會(huì)提高療效。除氯氮平外MARTAs還包括奧氮平、喹硫平、左替平(zotepine)。根據(jù)藥理作用，舒必利也考慮可用氨磺必利替代，與MARTAs嘗試組合。
其他形式的聯(lián)用尚缺乏充分的一致性證據(jù)。
過多的合并用藥可能加重藥物不良反應(yīng)，甚至?xí)黾訍盒园Y候群、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，因此應(yīng)非常慎重決策，并加以嚴(yán)密觀測。
(2)抗精神病藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療。
2003 年Casey等對249例精神分裂癥患者進(jìn)行了雙盲對照試驗(yàn)，比較奧氮平與丙戊酸鈉聯(lián)用的增效作用，結(jié)果認(rèn)為抗精神病藥物合并丙戊酸鹽組，在第3天和第 21天PANSS和BPRS的陽性癥狀評分均較單獨(dú)用藥組有顯著改善。但在第28天時(shí)，單用抗精神病藥物與合并用藥組比較改善情況沒有顯著差異。非典型抗精神病藥物合并丙戊酸鈉的用藥方法僅對用藥早期的陽性癥狀改善有效，但長期合并用藥的癥狀改善療效情況尚不明確。
而2002年Leucht S等對抗精神病藥物合并卡馬西平治療精神分裂癥的有效性相關(guān)的8個(gè)臨床試驗(yàn)(共220例)進(jìn)行了綜述分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論陽性癥狀、陰性癥狀還是抑郁癥狀合并用藥與單獨(dú)用藥并無顯著差別。認(rèn)為抗精神病藥物合并卡馬西平治療療效與單獨(dú)應(yīng)用抗精神藥物治療療效方面無顯著差別。
2003年 Leucht S等對抗精神病藥物合并碳酸鋰治療精神分裂癥的有效性相關(guān)的20篇隨即對照試驗(yàn)的論文(共270例)進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并碳酸鋰組脫落率明顯高于單獨(dú)使用抗精神病藥物組，且兩組間療效比較無明顯差異。其中，合并碳酸鋰治療顯示僅在同時(shí)存在情感障礙的患者療效改善好于單用藥組，如果剔除這一因素，兩組間療效顯示無差異。認(rèn)為合并碳酸鋰治療的方法，對不存在情感障礙癥狀的精神分裂癥患者療效方面無差異，反而會(huì)降低治療依從性。
(3)抗精神病藥聯(lián)用抗抑郁藥物。
對伴有抑郁、心境惡劣、消極行為者或有持續(xù)的陰性癥狀者可嘗試聯(lián)用抗抑郁劑治療。近年來有學(xué)者相繼報(bào)道，抗精神病藥合并抗抑郁藥物具有提高療效的作用，推測合并用藥可能對腦內(nèi)多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)功能平衡發(fā)生有利影響，同時(shí)增加抗精神病藥血濃度，從而加強(qiáng)抗陰性癥狀的作用(Javitt et al., 1994; Heresco-Levy et al., 1998,1999, 2004; Goff et al., 1995b; Evins et al., 2002)，但其確切的藥理作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。但有報(bào)道稱，非典型抗精神病藥物與SSRI合用時(shí)，會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。Takafumi Hori等(2006)認(rèn)為奧氮平與氟伏沙明的藥物相互作用會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，目前還有許多學(xué)者對合并抗抑郁藥物治療TRS持否定態(tài)度。
(4)苯二氮卓類藥物：如阿普唑侖等聯(lián)合使用，可能使興奮、激越、焦慮等癥狀獲得暫時(shí)性緩解，但對TRS核心癥狀的治療作用尚無可信的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。
(5)其他藥物及正在臨床試驗(yàn)中的新藥：
①自由基清除劑：有觀點(diǎn)認(rèn)為，兒茶酚胺，尤其是去甲腎上腺素，其自氧化能產(chǎn)生自由基，自由基會(huì)破壞神經(jīng)元，引起神經(jīng)損傷并加重陰性癥狀。長期使用S1TL和S1TU能清除自由基，可能有效。
② 甘氨酸1型轉(zhuǎn)運(yùn)體阻滯劑(Glycine type 1 transporter，Gly T1)：該類藥物目前已被大量地合成出來，包括：ALX-5407/NFPS、NPTS、Org24462/Org-24598、Lunbeck制劑和 R213129等。合成出的第二代Gly T1阻滯劑能夠增強(qiáng)NMDA功能的同時(shí)抑制谷氨酸的釋放，另一方面還能抑制多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞，可能單獨(dú)使用就能得到滿意的治療效果。這一機(jī)制的藥物已成為目前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。
③mGluR2/3R激動(dòng)劑：Patil等(2007)用
mGluR2/3R激動(dòng)劑LY2140023和奧氮平的療效對比，發(fā)現(xiàn)該藥4周后的PANSS減分率與奧氮平無顯著差異。在安全性方面未發(fā)現(xiàn)體重增加、高催乳素血癥及EPS等副反應(yīng)。
④AMPA受體拮抗劑：Dursun和Deakin將
AMPA受體拮抗劑lamotigine做為氯氮平的輔助用藥應(yīng)用于難治性精神分裂癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BPRS評分有明顯改善。Kremer等也報(bào)道lamotrigine 400mg/day作為輔助治療時(shí)，試驗(yàn)結(jié)果表明癥狀有顯著改善。
⑤α7nAchR 部分激動(dòng)劑：最近Sanofi-Aventis公司合成出編號為180711的α7nAchR部分激動(dòng)劑。該藥能夠增加在海馬和前額葉Ach釋放的同時(shí)增強(qiáng)谷氨酸能神經(jīng)傳遞，促進(jìn)認(rèn)知功能。該藥被認(rèn)為可能是改善精神分裂癥認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)非常有希望的候選藥物。
⑥其他藥物：目前多項(xiàng)研究都在探索各種藥物對難治性精神分裂癥的療效，尤其是陰性癥狀和認(rèn)知功能的治療。尚在探索中的藥物包括，脫氫表雄酮(Strous et al, 2003)、丙炔苯丙胺(Jungerman et al., 1999)、加蘭他敏 (Rosse and Deutsch, 2002)、 銀杏葉提取物 (Zhang et al., 2001)、亞甲基藍(lán) (Deutsch et al., 1997)、 納曲酮(Marchesi et al., 1995) 、司立吉林 (Bodkin et al.,1996; Gupta et al., 1999), 培高利特 (Roesch Ely et al.,2006)。但這些藥物的確切療效均尚需進(jìn)一步研究，還不推薦使用。
(四)心理社會(huì)治療
當(dāng)今觀點(diǎn)認(rèn)為，心理社會(huì)治療構(gòu)成了所有精神分裂癥患者治療所需的一個(gè)基本要素，TRS的治療當(dāng)然也不例外。人們逐漸認(rèn)識(shí)到包括個(gè)體心理治療、家庭心理治療及社會(huì)支持的全面綜合干預(yù)對精神分裂癥患者，特別是那些病情極重患者的最大獲益具有相關(guān)性(Leroot et al. 2003)。鑒于對病情最嚴(yán)重的慢性TRS患者的關(guān)懷重點(diǎn)逐漸由大型公立醫(yī)院轉(zhuǎn)移到社區(qū)，包括心理社會(huì)治療在內(nèi)的全面綜合干預(yù)的重要性也在逐漸增加。
心理社會(huì)治療主要包括病案管理和主動(dòng)性社區(qū)治療、認(rèn)知行為治療(cognitive behavioral therapy，CBT)、支持性心理治療、家庭心理治療、認(rèn)知糾正與康復(fù)以及精神康復(fù)等。在此只著重討論CBT。
目前為止已有的20余個(gè)CBT用于輔助治療精神分裂癥的隨機(jī)對照研究顯示，對患者的陽性、陰性癥狀以及抑郁癥狀群是有效的，其中一些研究表明CBT對TRS 患者有效。CBT技術(shù)作為治療難治性患者的有效輔助手段其最基本的要點(diǎn)是促進(jìn)患者自知力的恢復(fù)。Kuipe(1996)描述了一個(gè)CBT模式。治療針對三個(gè)重要目標(biāo)或其中的任何一個(gè)：①減少諸如妄想和幻覺等精神病理性癥狀導(dǎo)致的苦惱和干擾;②增加患者對精神病理性障礙的了解，培養(yǎng)自我調(diào)節(jié)能力;③減少由失望、自我否定而引起的情緒障礙和悲觀、自我放棄行為的發(fā)生。David Kinon等(2000)認(rèn)為，在治療TRS時(shí)CBT應(yīng)當(dāng)作為基礎(chǔ)性的治療手段。Zimmermann G.等(2005)進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析顯示，CBT可以使陽性癥狀顯著減少或減輕。大多數(shù)研究CBT在精神分裂癥療中的運(yùn)用都認(rèn)為需要進(jìn)行大約20次的治療，每一次的治療時(shí)間可持續(xù)1個(gè)小時(shí)或更少些，由此可見CBT并不是短期的而是需要長期、連續(xù)、系統(tǒng)的治療過程。
當(dāng)然，CBT并不是對每一位患者都有效，特別是那些精神病性癥狀非常嚴(yán)重的患者，如果過于偏執(zhí)、回避或認(rèn)知功能損傷程度不能使其參加有效的CBT治療，則不太推薦使用CBT治療方法。
(五)物理治療方法
1.聯(lián)合電抽搐(ECT)治療
以往的一些研究證實(shí)，ECT與抗精神病藥聯(lián)合治療的近期療效要優(yōu)于單用ECT或單用抗精神病藥物，說明在急性和亞急性狀態(tài)ECT與抗精神病藥聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)。Chanpattana等(2010)在對253例TRS患者進(jìn)行前瞻性ECT治療的研究結(jié)果顯示，對陽性癥狀的改善優(yōu)于陰性癥狀。ECT治療被推薦用于TRS的急性和亞急性狀態(tài)，尤其是緊張性癥狀的快速治療中發(fā)揮作用(Tharyan and Adams，2005)。聯(lián)合應(yīng)用于伴有興奮攻擊行為及情感障礙的患者效果相對較好。ECT治療多年來已經(jīng)獲得相當(dāng)?shù)母倪M(jìn)，且改良后的mECT具有安全可靠的優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)將副作用降低到盡可能最小。但短期的認(rèn)知功能障礙在其使用中還是相對多見的。ECT也有其局限性，其應(yīng)用在很多情況下是受到限制的，并且 ECT在TRS的維持治療中與藥物治療相比并未顯示出明顯的優(yōu)勢。
目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，ECT與抗精神病藥聯(lián)合治療適用于難治性精神分裂癥患者，但不宜作為一線療法，可作為第二或第三線的治療措施。有關(guān)ECT治療難治性精神分裂癥應(yīng)多少次才有效，尚無一致的意見，常規(guī)治療一般6～12次為1個(gè)療程，但對難治性精神分裂癥應(yīng)適當(dāng)增加次數(shù)。Friedel(1986)提出電痙攣治療對于難治性精神分裂癥有明顯的療效，其顯效平均治療次數(shù)為13.6 次。這一數(shù)字僅可以作為參考，目前為止尚無雙盲對照試驗(yàn)結(jié)果予以支持。
2.聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)
rTMS 作為另一種針對TRS患者的生物學(xué)治療形式，目前正在接受評估，這一治療已經(jīng)在減輕難治性幻聽的嚴(yán)重程度方面呈現(xiàn)出初步的肯定結(jié)果(Hffman et al 2000)。Jerome Brunelin等(2005)報(bào)道，低頻rTMS作用于左顳皮層可以抑制皮質(zhì)區(qū)，減少幻聽。這一點(diǎn)得到許多研究的重復(fù)。但遺憾的是，rTMS在治療陰性癥狀和幻聽以外的其他陽性癥狀及認(rèn)知功能改善方面尚未獲得可以信服的研究依據(jù)。
(六)立體定向手術(shù)
立體定向手術(shù)治療難治性精神分裂癥是利用導(dǎo)向系統(tǒng)將射頻電極送入腦內(nèi)與某種精神活動(dòng)可能相關(guān)的部位進(jìn)行毀損，中斷它們之間的聯(lián)系，平衡腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，達(dá)到消除或減輕精神癥狀的目的，是一種微侵襲治療的新技術(shù)。應(yīng)用立體定向術(shù)治療難治性精神病目前國內(nèi)外已有較多報(bào)道，許多研究者認(rèn)為此項(xiàng)手術(shù)是治療難治性精神病的一種有效手段 (Adolphs等，2005)。但值得注意的是，國際上仍然有很多學(xué)者對此治療持反對態(tài)度，倫理學(xué)也將是該治療所面臨的強(qiáng)大阻力。在精神分裂癥的病因尚未闡明，真正的腦內(nèi)病變部位及機(jī)制尚不清楚之前，絕大多數(shù)學(xué)者對該治療仍然持否定態(tài)度。
最后送附上我常在精神科醫(yī)生及學(xué)生培訓(xùn)教學(xué)中說的一句話： “診斷精準(zhǔn)后應(yīng)用最少種類的藥物，結(jié)合規(guī)范的心理治療方法治療好病人，并為他們之后降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、減少藥物不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)多多考量的醫(yī)生才是最高明的精神科好大夫----鄭英君”。
(鄭英君 伍海珊 李樂華)
摘選自《精神分裂癥》人民衛(wèi)生出版社 2012版 趙靖平主編
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5. 趙靖平主編 《精神病學(xué)新進(jìn)展》 中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社 2010
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