何無忌少有大志，獲州府命為從事，何無忌像后轉(zhuǎn)太學(xué)博士，舅舅劉牢之鎮(zhèn)守京口時(shí)也常與他參議大事。
隆安四年(400年)，司馬元顯封其子司馬彥璋為東海王，任命何無忌為東海國中尉，加廣武將軍。
元興元年(402年)，劉牢之受命作為前鋒都督討伐荊州刺史桓玄，但當(dāng)桓玄率軍漸漸逼近建康，劉牢之仍沒進(jìn)攻桓玄，反倒因怕滅桓玄后不能被司馬元顯所容，終決定向桓玄投降。何無忌以及劉裕在當(dāng)時(shí)屢次懇切的諫止劉牢之，但劉牢之都不從，還是向桓玄投降?；感昂髶魯×怂抉R元顯，并將司馬元顯和其黨眾，以及司馬彥璋也處死了。何無忌知道司馬彥璋被處死，就在集市上痛哭，獲當(dāng)時(shí)的人稱許。
劉牢之及后被桓玄調(diào)為會(huì)稽內(nèi)史，被劉牢之視為削奪其權(quán)力的行為，于是圖謀起兵討伐桓玄。然而，劉牢之將計(jì)謀告訴劉裕后，劉裕卻以人情皆附桓玄，拒絕支持劉牢之。當(dāng)時(shí)何無忌亦問劉裕自己去向，劉裕說:"我看劉牢之肯定會(huì)失敗，你可隨我返回京口。若桓玄守晉臣之節(jié)，我就與你輔助他;否則，我就與你共謀消滅他。"何無忌聽從而與劉裕同返京口，而劉牢之亦因得不到其他幕僚支持而失敗自殺。
桓玄得勢后自居高位，又讓桓氏子弟擔(dān)當(dāng)內(nèi)外要職，更誅殺一批北府軍舊將，有篡位之心。元興二年(403年)，劉裕奉命攻伐叛亂的盧循，在擊敗盧循后，何無忌偷偷去見劉裕，勸說劉裕在山陰縣起兵討伐桓玄，不過劉裕想等待桓玄正式篡位，而在鄰近建康的京口起兵討伐，故此沒有實(shí)行何無忌的建議。十二月，桓玄篡位稱帝。
元興三年(404年)，劉裕與何無忌返回京口，密謀討伐桓玄，復(fù)興晉室，于是與劉毅、王懿、孟昶、檀憑之等人共謀起兵。劉裕等軍于二月乙卯日正式起兵，并于次日成功奪取了京口及廣陵兩個(gè)重鎮(zhèn)的控制權(quán)。當(dāng)時(shí)何無忌亦推薦了劉穆之給劉裕作為主簿。劉裕及后率軍攻陷建康，桓玄出走江陵，劉裕在建康以武陵王司馬遵承制建立行臺(tái)，司馬遵遂以何無忌為輔國將軍、瑯邪內(nèi)史，并授予司馬道子府中精兵，命其與劉道規(guī)在劉毅統(tǒng)領(lǐng)下追擊桓玄。
桓玄西走江陵，留何澹之等人留守湓口，而何無忌和劉道規(guī)就于四月庚戌日在桑落洲與何澹之軍作戰(zhàn)，何無忌縱然知道何澹之不在來攻的船艦之上，不過仍勸劉道規(guī)盡力進(jìn)攻，意圖強(qiáng)大自軍的士氣并降低敵軍士氣。何無忌等奪取了來攻的船艦后宣稱何澹之已被其所俘，令敵軍軍心驚擾，何無忌于是與劉道規(guī)乘勝進(jìn)攻，于是大敗何澹之，并接連攻下湓口和尋陽，將在尋陽的晉室宗廟神主以及武康公主和瑯邪王妃褚靈緩送回建康。五月癸酉日，何無忌與劉毅和劉道規(guī)等于崢嶸洲擊敗桓玄親率的軍隊(duì)，桓玄在戰(zhàn)后棄江陵西走。江陵當(dāng)時(shí)受荊州別駕王康產(chǎn)的控制，奉晉安帝復(fù)位。不過，劉毅等所率的義軍在桓玄死后十日仍未到江陵，桓振等人于是乘虛襲取江陵，何無忌等至巴陵，先后擊敗在馬頭的桓謙和龍泉的桓蔚，及后不聽劉道規(guī)勸止，直取江陵，卻被桓振和馮該合兵擊敗，與劉毅等被逼退還尋陽。十月，劉毅等再率何無忌等西進(jìn)討伐桓振，先陷夏口以及馮該分兵戍守的魯山城和偃月壘，至十二月再取巴陵。
義熙元年(405年)，因南陽太守魯宗之舉兵討伐桓氏，桓振率兵進(jìn)攻魯宗之，而劉毅等就乘時(shí)進(jìn)陷江陵，何無忌及后護(hù)送晉安帝返回建康。三月庚子日，何無忌轉(zhuǎn)督豫州揚(yáng)州之淮南廬江安豐歷陽堂邑五郡軍事、右將軍、豫州刺史。但何無忌尚未至任就改持節(jié)都督江東五郡軍事、會(huì)稽太守。
義熙二年(406年)，何無忌遷都督荊、江二州之江夏隨義陽綏安及豫州之西陽新蔡汝南潁川三州八郡諸軍事、江州刺史。同年封安成郡開國公，賜食邑三千戶并加督司州之弘農(nóng)及揚(yáng)州之松滋二郡軍事，加散騎侍郎，進(jìn)鎮(zhèn)南將軍。
義熙六年(410年)二月，廣州刺史盧循乘劉裕北伐南燕的機(jī)會(huì)叛亂，進(jìn)攻江州。三月，何無忌自尋陽引兵拒盧循。長史鄧潛及參軍殷闡都勸諫何無忌不要輕進(jìn)，應(yīng)當(dāng)據(jù)城而守，積蓄精銳與其對(duì)抗，不過何無忌都沒有聽從。三月壬申日，何無忌與盧循部將徐道覆相遇于豫章，徐道覆命令數(shù)百兵以強(qiáng)弩登臨西岸小山射擊何無忌軍。剛巧西風(fēng)暴急，無忌所乘小艦飄向東岸，徐道覆于是乘風(fēng)命大艦進(jìn)逼何無忌之艦，何無忌軍遂奔走潰敗。不過何無忌至此厲聲曰:"取我蘇武節(jié)來!"以示像昔日蘇武持節(jié)不屈節(jié)于匈奴之忠。當(dāng)符節(jié)送至?xí)r，何無忌執(zhí)節(jié)以督戰(zhàn)。但是當(dāng)時(shí)叛軍人數(shù)太多，何無忌雖毫無懼色，但仍持節(jié)戰(zhàn)死。
何無忌死后，朝廷追贈(zèng)侍中、司空，賜謚號(hào)忠肅。何無忌之死隨了令全國震驚，朝野人士更以昔日何無忌與劉裕等共謀討伐桓玄之時(shí)皆作計(jì)算籌謀，而如今敗死卻因輕率出兵，感到痛惜。朝廷追贈(zèng)何無忌侍中、司空，本官如故，謚曰忠肅。
何無忌忠貞堅(jiān)定，但意氣用事，每當(dāng)有人做事不合其心意，情緒就會(huì)顯現(xiàn)在其說話和神態(tài)上。在劉毅反攻桓振等人占領(lǐng)的江陵時(shí)，何無忌雖受劉毅統(tǒng)率，但他卻以此煩擾，自行解除統(tǒng)率，劉毅以其專擅，于是奏免其瑯邪內(nèi)史職位，改以輔國將軍攝軍事，更因而與一直交好的劉毅生嫌隙。
義熙初年，殷仲文棄暗投明，做了東陽太守。何無忌十分仰慕殷仲文，殷仲文也答應(yīng)要順道拜訪何無忌。何無忌更加欽佩，命令文人殷闡等人撰寫義構(gòu)文，以等待殷仲文的光臨。沒想到殷仲文精神恍惚，沒有經(jīng)過何府。何無忌懷疑他輕視自己，大發(fā)脾氣，告訴劉裕。於是殷仲文便被劉裕殺死。
桓玄:何無忌，劉牢之之甥，酷似其舅。共舉大事，何謂無成!
司馬德宗:無忌秉哲履正，忠亮明允，亡身殉國，則契協(xié)英謨;經(jīng)綸屯昧，則重氛載廓。及敷政方夏，實(shí)播風(fēng)惠。妖寇構(gòu)亂，侵?jǐn)_邦畿，投袂致討，志清王略。而事出慮外，臨危彌厲，握節(jié)隕難，誠貫古賢，朕用傷慟于厥懷。
《晉書》:無忌挾功名之大志，挺文武之良才，追舊而慟感時(shí)人，率義而響震勍敵，因機(jī)效捷，處死不懦，比乎向時(shí)之輩，豈同日而言歟![2]
贊曰:安成英武，體茲忠烈。舍家殉義，忘生存節(jié)。[2]
蔡?hào)|藩:無忌猛將也，而失之輕，劉毅亦悍將也，而失之愎，輕與愎皆非良將才，徐道覆謂其無能為，誠哉其無能為也。[1]
舅:劉牢之
子:何邕，繼嗣
《晉書·卷八十五·列傳第五十五》[2]
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