宋爾衛(wèi)，龔暢，金歆
中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指根據(jù)個體的分子變異指導(dǎo)疾病的預(yù)防和治療。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年度國情咨文中宣布了生命科學(xué)領(lǐng)域新項目——精準(zhǔn)醫(yī)療計劃，通過分析一百多萬名男女志愿者庫，研究遺傳變異對人類健康和疾病產(chǎn)生的影響、疾病形成機理、開發(fā)相應(yīng)藥物、實現(xiàn)“精準(zhǔn)用藥”，以期為合適的患者在合適的時間提供合適的治療【1】。腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究需要整合臨床信息和多種組學(xué)技術(shù)，鑒定與腫瘤生物學(xué)行為和治療應(yīng)答密切相關(guān)的分子標(biāo)志物，并在設(shè)計合理的臨床試驗中驗證，指導(dǎo)腫瘤的精準(zhǔn)分型和精準(zhǔn)治療。在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中，乳腺癌相關(guān)研究所占的比例高達(dá)38.0%，位居各類腫瘤榜首【2】。目前，通過二代測序，大數(shù)據(jù)分析及相關(guān)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)來開發(fā)新的靶點并籍此研發(fā)新藥，已成為乳腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究重點，也是實現(xiàn)乳腺癌精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。目前，分子分型指導(dǎo)下的乳腺癌治療已經(jīng)取得初步成效，未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)引領(lǐng)下的乳腺癌研究方向和相關(guān)成果更值得關(guān)注【3】。
1 乳腺癌精準(zhǔn)治療的由來
1896年，乳腺癌根治術(shù)的實施開啟了乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)治療的歷程。一百多年來，乳腺癌的治療經(jīng)歷了保乳手術(shù)的提出和推廣，輔助化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等，與之相關(guān)的臨床實踐及臨床研究成果為乳腺癌的治療積累了大量的經(jīng)驗及數(shù)據(jù)，提高了疾病的整體診療水平。然而，腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，每1例患者都存在個體差異，大數(shù)據(jù)并不能保證為每1例患者打造最優(yōu)化和最完美的治療方案，該背景下，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念便應(yīng)運而生【4】。2011年，美國國家科學(xué)院首次提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念，并重點指出癌癥研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的近期目標(biāo)。例如，具體到乳腺癌的精準(zhǔn)治療，需要分析每1例患者的腫瘤分子分型及危險因素并制定相應(yīng)的治療方案，為患者提供個體化的醫(yī)療服務(wù)。簡而言之，就是“量體裁衣”，為合適的患者找到合適的治療方式【3】。
人類基因組計劃的完成推動基因檢測進入臨床實踐，精準(zhǔn)醫(yī)療正是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，運用基因組、蛋白質(zhì)組測序等先進技術(shù)，交叉應(yīng)用生物信息學(xué)與臨床大數(shù)據(jù)分析，進而更好地對腫瘤的生物學(xué)特性進行診斷，能夠在治療過程中微觀、動態(tài)的觀察腫瘤和患者的變化，選擇最為合適的治療方案。2015年第14屆圣加侖（St.Gallen）國際乳腺癌會議提出“個體化治療到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的理念，隨著近年來個體化診斷及治療手段的發(fā)展，乳腺癌治療決策已步入了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新時代【5】。
2 分子分型與乳腺癌精準(zhǔn)治療
根據(jù)分子分型制定輔助治療方案是目前乳腺癌精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，根據(jù)基因表達(dá)譜的差異，臨床工作中，多數(shù)專家認(rèn)可根據(jù)免疫組化檢測的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER2）和增值細(xì)胞核抗原（Ki-67）的結(jié)果，將乳腺癌大致劃分為4個類型，包括管腔A型、管腔B型、HER2陽性和三陰性乳腺癌（TNBC）【6】。
2013年的圣加侖共識進一步定義了乳腺癌分子分型并完善了各分子分型的推薦治療方案，其中將ER和PR陽性、Ki-67低表達(dá)、基于多基因表達(dá)分析的低復(fù)發(fā)風(fēng)險乳腺癌歸為管腔A型。在治療上，管腔A型屬于對內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤亞型，此型乳腺癌預(yù)后最好，多屬早期乳腺癌，復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，對化療不敏感，不適于靶向治療。內(nèi)分泌治療是最重要的干預(yù)手段，并經(jīng)常單獨應(yīng)用，對于高危患者推薦輔助化療與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用【7-9】。
管腔B型分為兩個亞型：ER陽性，HER2陰性，并至少滿足Ki-67高表達(dá)、PR陰性或低表達(dá)、基于多基因表達(dá)分析的低復(fù)發(fā)風(fēng)險三項條件之一者為管腔B（HER2陰性）型。在治療上，所有患者均給予內(nèi)分泌治療，大部分患者建議給予細(xì)胞毒治療。ER陽性、任意PR、HER2過表達(dá)或擴增、任意Ki-67為管腔B（HER2陽性）型。治療上推薦細(xì)胞毒治療聯(lián)合抗HER2以及內(nèi)分泌治療【10】。
HER2陽性型乳腺癌指ER和PR陰性、HER2過表達(dá)或擴增，推薦細(xì)胞毒治療聯(lián)合抗HER2靶向治療。隨著大樣本隨機前瞻性臨床試驗BCIRG006和HERA等研究結(jié)果的公布，化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療已成為HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療模式【11】。
TNBC指ER、PR、HER2均陰性的乳腺癌，由于缺乏特異的治療靶點，該類型乳腺癌患者往往不能從內(nèi)分泌治療及抗HER2的靶向治療中獲益，所以化療在TNBC的治療中占有重要的地位。多項大型國際多中心臨床試驗證實，紫杉類聯(lián)合或序貫蒽環(huán)類的化療方案對TNBC顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)蒽環(huán)類聯(lián)合化療方案【12】。但目前，對此類型仍無更為敏感的化療藥物報道，因此針對TNBC治療的研究已成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究熱點，包括腫瘤免疫治療、腫瘤微環(huán)境相關(guān)研究在內(nèi)的EGFR抗體類藥物、小分子單靶點和多靶點酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成類藥物等。聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物與化療藥物有望給患者提供更有效的治療手段。
3 21基因檢測與乳腺癌精準(zhǔn)治療
21基因檢測是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的預(yù)測ER陽性腫瘤復(fù)發(fā)和化療敏感性的多基因檢測模型之一。早期的NCCN指南和圣加侖會議共識均指出，管腔A型乳腺癌患者中，21基因評估高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者需要化療。2013年版NCCN指南進一步規(guī)范了該亞型的輔助化療決策，在激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌的輔助治療方案中，伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，需行化療和內(nèi)分泌治療。無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑≤0.5cm者只需行內(nèi)分泌治療，腫瘤直徑＞0.5cm者行21基因檢測分析復(fù)發(fā)風(fēng)險評分，風(fēng)險評分＜18分者為低度復(fù)發(fā)風(fēng)險，只需行內(nèi)分泌治療。風(fēng)險評分18～30分者為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險，行內(nèi)分泌治療和（或）化療，其能否從化療中獲益尚無定論；風(fēng)險評分＞30分者為高度復(fù)發(fā)風(fēng)險，需行化療和內(nèi)分泌治療，且患者能從輔助化療中獲益。然而，21基因復(fù)發(fā)評分（RS）作為遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和系統(tǒng)性治療的預(yù)測價值的準(zhǔn)確性仍不完全確定。Sparano等【13】發(fā)表在2015年新英格蘭雜志上的最新研究報道顯示，在10253例乳腺癌患者中15.9%的患者ER或PR陽性，HER2陰性，腋窩淋巴結(jié)陰性且RS評分在0到10之間，這些患者僅接受內(nèi)分泌治療而不接受化療，5年無進展生存率為93.8%，無乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為99.3%，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部乳腺癌復(fù)發(fā)率為98.7%。此研究的臨床意義在于進一步明確了根據(jù)21基因RS評定的低危組只進行內(nèi)分泌治療仍能獲得極低的5年復(fù)發(fā)率。
4 液體活檢與乳腺癌精準(zhǔn)治療
液體活檢指的是運用靜脈血液樣本替代腫瘤組織病理學(xué)、分子生物學(xué)的檢測手段，其內(nèi)容主要包括血漿循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的檢測。液體活檢不同于組織活檢，它可以實時評估腫瘤在不同臨床階段的發(fā)展情況和生物學(xué)行為的變化，精準(zhǔn)指導(dǎo)乳腺癌治療。
CTC是指從原發(fā)瘤部位脫落，通過血管或淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。近年來，CTC檢測作為液態(tài)活檢的新技術(shù)，其優(yōu)勢在于靈敏監(jiān)測變化、預(yù)測療效、調(diào)整治療策略，因此備受關(guān)注。一般認(rèn)為對于晚期乳腺癌，CTC可以預(yù)測患者無進展生存，而早期乳腺癌中高?；颊咻o助治療前后CTC是獨立的預(yù)后預(yù)測因子【14】。目前，乳腺癌CTC相關(guān)的分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的研究及其臨床應(yīng)用越來越廣泛。
Pierga等【15】開展了CTC檢測評價非轉(zhuǎn)移性炎性乳腺癌（IBC）預(yù)后的前瞻性研究，這是目前為止最大規(guī)模的評價非轉(zhuǎn)移性炎性乳腺癌CTC檢測的前瞻性研究。該研究中CTC的檢出率為39.0%，是預(yù)測無病生存和總生存的獨立預(yù)后因素，CTC基線水平結(jié)合新輔助治療后病理完全緩解（pCR）的情況可以用于臨床篩選出IBC中預(yù)后較好的患者，并由此提出CTC計數(shù)應(yīng)作為IBC前瞻性研究中的分層因素。Schramm等【16】開展的晚期乳腺癌患者（MBC）CTC和原發(fā)腫瘤HER2表型的相關(guān)性研究，證實原發(fā)瘤HER2陰性晚期乳腺癌中CTC的陽性率為63.3%；在原發(fā)瘤HER2陰性且存在CTC的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）中，有18.8%的患者CTC的HER2狀態(tài)為陽性，即原發(fā)腫瘤與CTC的HER2狀態(tài)存在不一致性；且這種不一致性在小葉癌中更為顯著，它的發(fā)生率和原發(fā)腫瘤激素受體狀態(tài)相關(guān)。此外，Song等【17】的體內(nèi)外研究證實，乳腺癌外周血CTC對DNA損傷性化療藥物耐受，其耐受的機制與CTC中DNA損傷修復(fù)機制的預(yù)先激活密切相關(guān)。這些研究均證實，明確CTC的表型對患者個體化治療方案選擇的重要性，它為臨床發(fā)現(xiàn)新的不同表型的CTC及其分子機制提供了新的靶點和分子標(biāo)志。
惡性腫瘤患者的血液中除存在CTC外，還存在游離DNA（ctDNA），其中只有少部分來源于腫瘤細(xì)胞或循環(huán)。近期研究發(fā)現(xiàn)超過90.0%的轉(zhuǎn)移乳腺癌患者血液中能夠檢出ctDNA，凸顯其在乳腺癌中的臨床應(yīng)用價值。2015年SABCS會議首次報道BELLE-2Ⅲ期隨機臨床試驗的研究結(jié)果，證實ctDNA的PIK3CA突變狀態(tài)可以預(yù)測PI3K抑制劑布帕利西（buparlisib）聯(lián)合氟維司群在絕經(jīng)后ER/PR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者的療效。2015年的SABCS會議上，Garcia-Murillas等報道檢測ctDNA及其突變檢測可預(yù)測接受了新輔助化療的早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險。Schiavon等【19】報道分析ctDNA的雌激素受體基因（ESR1）變異與芳香化酶抑制劑（AI）耐藥及CDK4/6抑制劑對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效相關(guān)。
5 乳腺癌精準(zhǔn)治療的臨床決策
近十年來，依據(jù)分子分型對患者進行個體化治療是乳腺癌治療的飛躍，甚至是一個革命性的進步。目前，乳腺癌精準(zhǔn)治療方案的制定已經(jīng)不再局限于ER、PR、HER2等分子分型的簡單劃分，如何方便、快捷、實時的監(jiān)測每個患者腫瘤的生物學(xué)變化以及基因組、蛋白組學(xué)變化，針對性的個體化用藥并及時調(diào)整治療方案，是乳腺癌精準(zhǔn)治療過程中實現(xiàn)正確臨床決策的關(guān)鍵。
首先，為滿足個體治療的精準(zhǔn)需求，及時準(zhǔn)確的獲悉腫瘤相關(guān)的分子信息是制定正確臨床決策的關(guān)鍵。例如，從乳腺癌患者外周血中提取CTC、ctDNA進行相關(guān)檢測，臨床操作簡便易行，可為患者優(yōu)化治療決策的制定提供及時、重要的信息。目前，對CTC計數(shù)、基因組情況、CTC表面標(biāo)志物以及針對CTC的靶向治療的研究已經(jīng)有了許多臨床前研究，如何將其轉(zhuǎn)化至臨床應(yīng)用將會是今后的方向之一。腫瘤干細(xì)胞、EMT轉(zhuǎn)化和耐藥情況也是未來CTC轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究熱點之一。此外，由于外周血ctDNA的檢測具有更廣泛的臨床應(yīng)用可行性，也將成為未來乳腺癌精準(zhǔn)治療患者液態(tài)活檢的新手段之一。
其次，早期、準(zhǔn)確的預(yù)測和判斷藥物的敏感性和耐受性也是及時調(diào)整臨床治療策略的關(guān)鍵之一。例如，抗HER2靶向治療藥物曲妥珠單抗是乳腺癌領(lǐng)域最重要的生物基因靶向治療藥物，其在乳腺癌靶向治療乃至整個腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域具有里程碑式的意義。然而，晚期乳腺癌曲妥珠單抗的耐藥率高達(dá)40.0%，且多在半年內(nèi)出現(xiàn)。未來抗HER2治療的方向，一方面，在基礎(chǔ)研究方面發(fā)現(xiàn)耐藥相關(guān)機制，并借此研發(fā)新型的分子靶點藥物逆轉(zhuǎn)耐藥，另需加快HER2靶向瘤苗、干涉RNA等的研究，同時可考慮在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上進行多靶點藥物的聯(lián)合，或新靶點藥物與化療或內(nèi)分泌的聯(lián)合，提高療效。另一方面，通過建立新型的多基因預(yù)測模型，定量不同個體從各類抗HER2治療方案的潛在臨床獲益，從而制定抗HER2個體化治療方案，實現(xiàn)乳腺癌的精準(zhǔn)治療。
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原文參見：臨床外科雜志. 2016;24(9):653-655.
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