抑郁癥是一種高復發(fā)、高致殘性的精神疾病，其主要表現是心情郁悶，喪失興趣或享受感，且精力不足，乏力少動，并可出現焦慮癥狀，睡眠和食欲紊亂等。據世界衛(wèi)生組織調查顯示，全球抑郁癥患者高達3.5億以上，中國抑郁癥患者已達9000萬，是導致人們喪失工作和生活能力的第一疾病，也是全球每年80萬人自殺的主要原因。今年世界衛(wèi)生日的主題就是：一起來聊抑郁癥。
目前臨床上常用的抗抑郁藥物主要針對單胺類神經遞質系統(tǒng)，通常需要數周乃至更長時間才能發(fā)揮抗抑郁作用，且對部分患者無效或療效不佳。因此快速抗抑郁作用神經機理的研究和快速起效抗抑郁藥物的研發(fā)是目前抑郁癥治療領域亟待解決的關鍵問題。
近日，Molecular Psychiatry（《分子精神病學》）雜志發(fā)表了北京大學第六醫(yī)院院長陸林教授課題組題為“Uncoupling DAPK1 from NMDA receptor GluN2B subunit exerts rapid antidepressant-like effects”的研究論文。該研究創(chuàng)新性提出了基于NMDA受體的快速抗抑郁作用新理論，發(fā)現特異性抑制DAPK1與GluN2B亞基的相互作用能產生快速而持久的抗抑郁效果，為研發(fā)新一代無毒副作用的快速抗抑郁藥物提供了理論依據和候選靶標。
以往研究表明N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）拮抗劑具有快速抗抑郁效果，尤其是氯胺酮對于難治性或自殺傾向的抑郁癥或雙相情感障礙患者有良好效果，但是介導其快速抗抑郁作用的機制目前尚不清楚。
陸林教授課題組采用雄性Sprague–Dawley大鼠（SD大鼠）動物模型進行試驗，所用藥物包括艾芬地爾（NMDA受體GluN2B亞基的選擇性拮抗劑）、Dihydrokainate、TC-DAPK 6、氯胺酮等，采用蔗糖偏愛試驗和強制游泳試驗觀察小鼠的抑郁樣行為。慢性不可預見應激（CUS）持續(xù)時間為28天，每天兩次不同程度的中等刺激。記錄大鼠行為和生化和電生理數據。
結果發(fā)現：
慢性應激導致前額葉皮層的星形膠質細胞失調、細胞外谷氨酸蓄積并溢出到突觸外，激活突觸外含GluN2B亞基的NMDA受體。
將SD大鼠隨機分為慢性應激組（CUS組）和對照組，CUS組受到28天的慢性應激，與對照組相比，CUS組的蔗糖偏愛顯著下降（P<0.01），大腦前部內側前額葉皮層（mPFC）中谷氨酸水平顯著升高（P<0.05）。
星形膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)中谷氨酸攝取和代謝的關鍵。慢性應激顯著降低mPFC中兩種星形膠質細胞特異性標志物（膠質纖維酸性蛋白、谷氨酸轉運蛋白-1）的表達（P<0.01），
慢性應激以及阻斷谷氨酸攝入過度激活含GluN2B亞基的NMDA受體，并抑制mPFC的CREB–BDNF通路。
研究人員測試了慢性應激對NMDAR亞基和相關信號分子的影響，結果發(fā)現，慢性應激后，mPFC中死亡相關蛋白激酶1（DAPK1）和GluN2B亞基之間的相互作用增強。含GluN2B亞基的NMDA受體的激活是通過死亡相關蛋白激酶1（DAPK1）的活化及其與GluN2B亞基的直接相互作用來實現的。抑制DAPK1或特異性阻斷DAPK1與GluN2B亞基的結合均能產生快速而持久的抗抑郁作用。
特異性阻斷含GluN2B亞基的NMDA受體也能產生快速抗抑郁作用，且沒有成癮性。
大鼠腹膜內注射GluN2B亞基的選擇性拮抗劑艾芬地爾，可阻斷星形膠質細胞谷氨酸攝取，有效改善了大鼠在慢性應激后導致的蔗糖偏好下降，并能改善大鼠的抑郁樣行為。
以前的研究發(fā)現，GluN2A亞基和GluN2B亞基均參與抑郁樣行為。為了研究選擇性GluN2A拮抗劑是否在CUS模型中產生抗抑郁樣效應，研究人員分別對大鼠進行CUS，并使用選擇性GluN2A拮抗劑PEAQX、選擇性NMDAR GluN2B拮抗劑Ro 25-6981和非選擇性NMDA受體拮抗劑氯胺酮。Ro 25-6981和氯胺酮逆轉CUS誘導的蔗糖偏好降低及不動時間的增加，而PEAQX不影響這些行為。
結果指出，GluN2B亞基的選擇性阻斷劑具有快速的抗抑郁樣作用，并且選擇性GluN2B拮抗劑艾芬地爾沒有成癮性。
mPFC中的DAPK1抑制阻止慢性應激誘導的抑郁樣行為。
采用DAPK1抑制劑TC-DAPK 6可逆轉慢性應激導致的大鼠蔗糖偏好下降，同時逆轉CUS誘導的DAPK1和p-GluN2B水平的增加以及p-CREB和BDNF水平的減少。進一步對敲除DAPK1的大鼠進行觀察，發(fā)現其也逆轉了CUS誘導的p-GluN2B增加，同時減少了mPFC中的p-CREB和BDNF水平，但不影響GluN1或GluN2B的水平。
從GluN2B亞基解偶聯DAPK1產生快速和持續(xù)的抗抑郁樣效應。
實驗結果發(fā)現抑制mPFC中DAPK1-GluN2B相互作用會產生快速和持續(xù)的抗抑郁樣作用。
由此，陸林教授課題組的這項研究結果支持了mPFC中DAPK1與GluN2B的相互作用在抑郁癥病理生理學中發(fā)揮關鍵作用的假說。慢性應激引起的胞外谷氨酸積累，溢出到含有外源性GluN2B的NMDARs上，增強了DAPK1與GluN2B的相互作用，抑制了下游的CREB-BDNF通路，這些都促成了抑郁癥的行為癥狀。選擇性抑制mPFC中DAPK1或其與GluN2B亞基的相互作用具有快速和持續(xù)的抗抑郁作用。
這也擴大了我們對抑郁癥和抗抑郁藥作用的谷氨酸能機制的理解，為設計開發(fā)新型較少副作用的快速起效抗抑郁藥開啟了新的大門。
北京大學醫(yī)學部的李素霞副研究員和韓盈博士以及北京大學第六醫(yī)院的徐凌志博士為該論文的共同第一作者，北京大學麥戈文腦科學研究所、北京大學第六醫(yī)院陸林教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）和北大-清華生命科學聯合中心的支持。
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