文章來源：中華精神科雜志, 2018,51(4) : 269-272
作者：崔旅純 吳志國(guó) 方貽儒
抑郁癥具有高患病率、高致殘率、高疾病負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)[1,2]，2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，抑郁癥已成為中國(guó)傷殘損失健康生命年（years lived with disability）的第二大主因[1]，由抑郁癥導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)正逐年增加，據(jù)估計(jì)至2030年，抑郁癥所占傷殘損失健康生命年將達(dá)到全球第1位[2]。
抑郁癥臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，可能增加診斷難度，也為精準(zhǔn)化治療帶來挑戰(zhàn)[3]。將具有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀整合為癥狀維度（symptom dimensions），不僅能全面、準(zhǔn)確、清晰地反映患者整體特征，更有助于提高抑郁癥的診斷及治療效應(yīng)[3,4]。此外，進(jìn)一步探索癥狀維度與生物學(xué)改變的關(guān)聯(lián)，有望為抑郁癥診斷方式的優(yōu)化及治療手段的研發(fā)提供新的思路。
我們將從抑郁癥癥狀維度的劃分、癥狀維度與診斷效應(yīng)、癥狀維度與治療效應(yīng)3個(gè)角度，對(duì)目前抑郁癥癥狀維度研究進(jìn)行綜述。
一、抑郁癥癥狀維度劃分
抑郁癥狀具有多維度結(jié)構(gòu)，除典型的情感癥狀外，還涉及認(rèn)知癥狀、焦慮癥狀、人際癥狀、軀體癥狀、精神運(yùn)動(dòng)性改變等。相較于獨(dú)立癥狀，癥狀維度在抑郁癥癥狀學(xué)描述上更具代表性，可能將更好地反映患者實(shí)際特點(diǎn)[4]。
目前抑郁癥狀維度分類模型眾多，其中焦慮抑郁癥狀三聯(lián)模型（the triparitite model）將抑郁及焦慮癥狀分為負(fù)性情感癥狀（包括絕望感、自罪自責(zé)等癥狀）、興趣缺乏癥狀（包括愉悅感喪失、精力缺乏等）及軀體性焦慮癥狀3個(gè)維度；貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory,BDI）則將癥狀整合為消極態(tài)度及自殺、軀體癥狀、操作困難3個(gè)維度；HAMD17將抑郁癥狀劃分為7個(gè)癥狀維度，即焦慮/軀體化、體重改變、認(rèn)知障礙、晝夜變化、阻滯、睡眠障礙及絕望感；抑郁自評(píng)量表（Self-Rating Depression Scale,SDS）則包括精神病性情感癥狀、軀體性障礙、精神運(yùn)動(dòng)性障礙及心理障礙4個(gè)癥狀維度[5,6,7,8]?？梢?，現(xiàn)有維度劃分在一定程度上缺乏一致性，部分分類可能取決于學(xué)術(shù)共識(shí)，而非基于數(shù)據(jù)的（data-driven）研究，存在一定局限[3,4]。因此通過基于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方式，對(duì)抑郁癥狀維度進(jìn)行更科學(xué)的劃分是目前學(xué)界的熱點(diǎn)之一。
1項(xiàng)研究以BDI、HAMD17及精神運(yùn)動(dòng)性改變核心評(píng)估量表（Core Assessment of Psychomotor Change,CORE) 3個(gè)抑郁量表，共56條癥狀評(píng)估399例抑郁癥患者，通過因子分析進(jìn)行癥狀維度劃分，結(jié)果顯示抑郁癥狀可整合為6個(gè)維度，分別為認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、食欲/體重改變、精神運(yùn)動(dòng)性改變、性欲減退和激惹性增高[4]。
另一項(xiàng)針對(duì)6 008例中國(guó)漢族女性抑郁癥患者的研究從3個(gè)層面對(duì)癥狀進(jìn)行維度劃分。研究者首先使用DSM-Ⅳ抑郁癥A組9條診斷條目進(jìn)行因子分析，得到自罪/自殺意念、一般抑郁癥狀2個(gè)癥狀維度；其次在9條癥狀基礎(chǔ)上將體重或食欲改變、睡眠改變及精神運(yùn)動(dòng)性改變細(xì)分為14條癥狀，由此得到食欲/體重改變、一般抑郁癥狀及睡眠障礙3個(gè)癥狀維度；最后在14條癥狀基礎(chǔ)上細(xì)分無價(jià)值感/自罪、注意力障礙及自殺意念，并加入DSM-Ⅳ伴憂郁特征、伴焦慮特征及貝克認(rèn)知三聯(lián)征共27條癥狀進(jìn)行分析，結(jié)果顯示抑郁癥狀可劃分為5個(gè)維度，分別為自主神經(jīng)癥狀、認(rèn)知癥狀（自殺觀念/絕望感）、食欲/體重改變、遲滯和激惹性增高[9]。
可見，單個(gè)量表或診斷標(biāo)準(zhǔn)條目可能不足以覆蓋完整癥狀群，納入更廣泛的癥狀，尤其是現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)以外的癥狀維度，可能有利于提高維度劃分的科學(xué)性及穩(wěn)定性。Vittengl等[10]提出，人際癥狀不屬于現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)，卻是抑郁癥最重要癥狀維度之一。人際癥狀包括人際交往敏感性升高、社交退縮、社交活動(dòng)減少及社交過程改變等，突出的人際癥狀可能提高自傷/自殺風(fēng)險(xiǎn)，且與抑郁癥的復(fù)發(fā)相關(guān)，嚴(yán)重?fù)p害患者社會(huì)功能，導(dǎo)致疾病慢性化；此外，多系統(tǒng)軀體不適、易激惹等現(xiàn)行診斷體系外的癥狀條目，也可能對(duì)完善癥狀維度結(jié)構(gòu)、描述患者整體特征、指導(dǎo)臨床工作、開展針對(duì)性干預(yù)措施具有重要價(jià)值[4,9]。
二、抑郁癥癥狀維度與診斷效應(yīng)
現(xiàn)行抑郁癥的診斷體系，如ICD-10與DSM-5，主要基于癥狀描述與現(xiàn)象歸納，缺乏客觀的生物學(xué)指標(biāo)輔助診斷，可能導(dǎo)致診斷的穩(wěn)定性及一致性欠佳[11,12]，而以癥狀維度為切入點(diǎn)，通過對(duì)生物學(xué)指標(biāo)的探索，制定以病理機(jī)制為基礎(chǔ)的診斷模式，或?qū)⒂兄谔岣咴\斷的準(zhǔn)確性及客觀性。
抑郁癥是遺傳度較高的精神疾病，Van Veen等[13]使用焦慮抑郁三聯(lián)模型將抑郁癥狀劃分為3個(gè)維度，并將癥狀維度與基因組關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)1條與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔分子表達(dá)有關(guān)的通路與負(fù)性情感癥狀維度相關(guān)，7條通路與興趣缺乏癥狀維度相關(guān)，其基因主要涉及神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)退行性改變及細(xì)胞骨架，與軀體性焦慮癥狀維度相關(guān)的基因組與神經(jīng)發(fā)育、形態(tài)學(xué)及基因重組相關(guān)。另一項(xiàng)研究納入475對(duì)具有同胞關(guān)系的抑郁患者，使用因子分析將26個(gè)抑郁癥狀整合為4個(gè)癥狀維度，分別為：（1）情感癥狀與精神運(yùn)動(dòng)性遲滯；（2）焦慮癥狀；（3）精神運(yùn)動(dòng)性激越、自罪與自殺意念；（4）食欲增加及嗜睡。研究者將這4個(gè)癥狀維度與家系關(guān)聯(lián)后發(fā)現(xiàn)，第（1）、（2）、（3）個(gè)癥狀維度具有高度家系同質(zhì)性，提示這3個(gè)癥狀維度可能與抑郁癥遺傳基因相關(guān)[14]。1項(xiàng)針對(duì)842對(duì)青少年的雙生子研究，同樣探討了抑郁癥癥狀維度背后的遺傳因素，研究將青少年抑郁癥癥狀整合為5個(gè)維度，分別為情緒煩躁、軀體癥狀、認(rèn)知癥狀、學(xué)習(xí)與外傾問題以及興趣缺乏，結(jié)果顯示情緒煩躁、軀體癥狀與認(rèn)知功能障礙3個(gè)癥狀維度具有中度遺傳度，而學(xué)習(xí)與外傾問題以及興趣缺乏則與環(huán)境因素關(guān)系更顯著[15]。
影像學(xué)及電生理研究也有助于揭示癥狀維度與背后的病理學(xué)改變。1項(xiàng)研究使用近紅外光譜成像技術(shù)，探討伴焦慮癥狀的抑郁癥患者前額葉功能激活的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者前額葉功能激活降低，其中焦慮癥狀維度可能與右外側(cè)前額葉激活相關(guān)，而抑郁癥狀則與外側(cè)前額葉及中間背側(cè)前額葉激活相關(guān)[16]；另一項(xiàng)研究使用HAMD17因子分對(duì)癥狀維度進(jìn)行劃分，探索臨床特征與錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)電位（error related negativity，ERN）指標(biāo)變化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)焦慮癥狀及遲滯癥狀均可影響錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)電位指標(biāo)[17]；有研究者以HAMD17因子分對(duì)女性抑郁癥患者進(jìn)行癥狀維度評(píng)估，將癥狀維度與腦區(qū)自發(fā)性活動(dòng)特征關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知癥狀維度的嚴(yán)重程度與小腦前葉低頻振幅值負(fù)相關(guān)[18]。神經(jīng)環(huán)路研究提示，以內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及杏仁核為中心的內(nèi)隱情緒調(diào)節(jié)環(huán)路，可能影響焦慮癥狀維度，而以內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及腹側(cè)紋狀體/伏隔核為中心的獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路，則與精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、快感缺失等低動(dòng)力癥狀相關(guān)[19]；此外，抑郁癥患者的扣帶回、前額葉、頂葉、顳葉及小腦存在功能異常，可能對(duì)認(rèn)知-情感癥狀維度的功能網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生影響[20]。
神經(jīng)免疫研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子水平可能與抑郁癥的軀體癥狀存在較高關(guān)聯(lián)。1項(xiàng)大樣本研究提示，抑郁癥患者C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP)、白介素6（interleukin 6，IL-6）及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNFα）升高，炎癥因子水平的變化與軀體癥狀維度關(guān)聯(lián)緊密，而與認(rèn)知癥狀關(guān)系較弱[21]；另一項(xiàng)研究也提示，抑郁癥患者的可溶性白介素2受體（soluble IL-2 receptor，sIL-2R）水平與軀體癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，而可能與認(rèn)知-情感癥狀無直接關(guān)聯(lián)[22]；此外在女性抑郁癥患者中，過去2年存在軀體癥狀可預(yù)測(cè)抑郁發(fā)作時(shí)TNFα水平的改變[23]。
神經(jīng)生物學(xué)研究提示，抑郁癥的癥狀維度與特定腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)改變相關(guān)。低動(dòng)力癥狀包括疲勞、精力不濟(jì)、快感缺乏、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯等[24]，研究發(fā)現(xiàn)，疲勞感、快感缺乏由前額葉皮質(zhì)、尾狀核和下丘腦去甲腎上腺素能和多巴胺能纖維調(diào)節(jié)，紋狀體/伏隔核多巴胺水平可能與快感缺乏、精神運(yùn)動(dòng)遲滯及疲勞感相關(guān)，而情緒癥狀則與杏仁核和腹正中前額葉皮質(zhì)的5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素能纖維相關(guān)[25,26,27]。
抑郁癥的亞型診斷也是目前學(xué)界的熱點(diǎn)，通過癥狀維度研究，進(jìn)一步提高抑郁癥亞型診斷的科學(xué)性及準(zhǔn)確性，可能是未來的探索方向之一。
DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)在DSM-Ⅳ基礎(chǔ)上，將抑郁癥的分類擴(kuò)增至8種，并要求對(duì)伴隨癥狀進(jìn)行標(biāo)注（specifiers），如伴焦慮痛苦特征、伴非典型特征、伴憂郁特征、伴精神病性特征等。而現(xiàn)行亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)并非基于客觀的生物學(xué)指標(biāo)，所納入的癥狀條目在一定程度上存在爭(zhēng)議[12]。如憂郁亞型診斷條目涵蓋了興趣/動(dòng)力缺乏、軀體癥狀、精神運(yùn)動(dòng)性改變、認(rèn)知癥狀等多個(gè)維度，其診斷條目與抑郁癥A組診斷標(biāo)準(zhǔn)存在多處重疊，使憂郁型與非憂郁型患者缺乏特征性差異[28]。
目前，一些研究將抑郁亞型與病理機(jī)制建立聯(lián)系，以進(jìn)行更科學(xué)的亞型診斷。有研究顯示，憂郁型抑郁與較高的皮質(zhì)醇水平相關(guān)，在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能損害方面較非典型抑郁更顯著[28]；Tsujii等[29]則探究了抑郁亞型與腦局部血流間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行詞語流暢性測(cè)驗(yàn)時(shí)，憂郁型患者右側(cè)顳葉氧化血紅蛋白變化顯著小于非憂郁型患者；近期1項(xiàng)研究則使用靜息態(tài)腦功能連接作為生物學(xué)指標(biāo)，定義了基于影像學(xué)的全新抑郁亞型分類[12]。以上研究提示，以生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行亞型診斷，是一項(xiàng)重要探索，也可為癥狀維度的研究提供借鑒。
綜上，癥狀維度研究有助于優(yōu)化現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷工具，建立以生物學(xué)指標(biāo)為基礎(chǔ)的診斷體系，并有望為抑郁癥的亞型診斷提供科學(xué)依據(jù)，對(duì)提高抑郁癥診斷效應(yīng)具有重要價(jià)值。
三、抑郁癥癥狀維度與治療效應(yīng)
抑郁癥癥狀維度對(duì)抗抑郁治療效果具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。Uher等[3]將抑郁癥狀分為9個(gè)維度，對(duì)881例抑郁癥患者進(jìn)行評(píng)估，比較了癥狀維度與抗抑郁治療結(jié)局的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示，基線興趣-動(dòng)力癥狀維度（包括興趣缺乏、活動(dòng)減少、猶豫不決、愉悅感缺失）得分較高的患者，其抗抑郁藥治療結(jié)局可能更差；Uher等進(jìn)一步以相同9類癥狀維度對(duì)抑郁癥序貫治療研究（sequenced treatment alternatives to relieve depression，STAR*D）的3 637例患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該結(jié)果具有可復(fù)制性。
另一項(xiàng)研究比較了癥狀維度與藥物或心理治療結(jié)局的相關(guān)性。研究利用焦慮抑郁癥狀三聯(lián)模型將抑郁癥狀分為3個(gè)維度，將患者隨機(jī)分為2組，進(jìn)行CBT或藥物治療。研究顯示，與CBT相比，帕羅西汀在治療初期即可顯著改善負(fù)性情感癥狀，且藥物治療對(duì)負(fù)性情感癥狀與軀體性焦慮癥狀的改善作用均快于CBT，而藥物治療及CBT對(duì)興趣缺乏癥狀維度治療效果相當(dāng)，且改善作用相對(duì)緩慢[30]。另一項(xiàng)研究納入992例抑郁、焦慮障礙患者，同樣以焦慮抑郁三聯(lián)模型對(duì)患者進(jìn)行癥狀維度評(píng)分，并在2年隨訪期間對(duì)患者進(jìn)行治療結(jié)局評(píng)估；研究顯示，基線負(fù)性情感癥狀評(píng)分較高與隨訪期間抑郁、焦慮共病發(fā)生率提高及不良預(yù)后相關(guān)[31]。
癥狀維度的病理機(jī)制是患者療效差異的基礎(chǔ)。有研究者提出，與抑郁癥情緒癥狀相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路具有一定特異性，而低動(dòng)力癥狀則可能由多個(gè)神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)，一定程度上可解釋抗抑郁藥對(duì)情緒低落的改善作用優(yōu)于低動(dòng)力癥狀的原因[27]。由此可見，以生物學(xué)指標(biāo)劃分抑郁癥癥狀維度，或?qū)⒂兄谶M(jìn)行更準(zhǔn)確的療效預(yù)測(cè)。
以上研究提示，癥狀維度可能對(duì)抑郁癥治療結(jié)局具有預(yù)測(cè)作用。個(gè)體化精準(zhǔn)治療是目前抑郁癥診治的重點(diǎn)及未來的發(fā)展方向[32]，通過對(duì)患者進(jìn)行癥狀維度評(píng)估，據(jù)此選擇適合的治療方案及個(gè)體化干預(yù)，可能對(duì)改善患者預(yù)后具有重要價(jià)值。根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)會(huì)指南，醫(yī)生應(yīng)幫助患者達(dá)到無癥狀痊愈，對(duì)現(xiàn)有抗抑郁藥治療提出挑戰(zhàn)：抗抑郁治療后殘留癥狀問題較為顯著[33]，而殘留癥狀往往以癥狀群的形式存在，焦慮癥狀、軀體癥狀及低動(dòng)力癥狀等都是常見的殘留癥狀群[34,35]，影響患者的生活質(zhì)量及社會(huì)功能[35,36]。對(duì)殘留癥狀維度進(jìn)行研究,將有助于優(yōu)化藥物治療方案，也有望為針對(duì)性的新藥研發(fā)提供新思路，可能是未來抑郁癥診療的重要方向。
四、總結(jié)與展望
綜上所述，癥狀維度作為抑郁癥癥狀學(xué)研究的重要組成部分，有助于更全面、深入地理解抑郁癥的異質(zhì)性，對(duì)提高抑郁癥的診治效應(yīng)具有重要價(jià)值。
首先，從診斷方面而言，通過研究癥狀維度及其背后的病理機(jī)制，有望為基于生物學(xué)指標(biāo)的診斷模式奠定基礎(chǔ)，為現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷工具的優(yōu)化提供循證依據(jù)。
其次，從治療角度而言，癥狀維度可作為橋梁，將病理改變與治療效應(yīng)相關(guān)聯(lián)，這一特性可能為抗抑郁藥物基因組學(xué)研究提供參考，為精準(zhǔn)化治療方案的制定提供思路，也有望為抗抑郁藥物的研發(fā)開辟新方向。
進(jìn)一步開展具有代表性及推廣性的研究，以癥狀維度為切入點(diǎn)，將抑郁癥臨床特征、診療預(yù)后及病理機(jī)制三者結(jié)合成有機(jī)的整體，以提高抑郁癥的診治效應(yīng)，對(duì)于推動(dòng)精神衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展可能具有重要意義。
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