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在過去十年中，多種新的抗抑郁藥和輔助藥物已被批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥。對(duì)于難治性抑郁癥和對(duì)一線藥物有不良影響的患者，應(yīng)考慮新的治療方案。

去甲文拉法辛是第三種5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），于2008年被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥。盡管有報(bào)道稱它在兒童中是安全且耐受良好，但目前尚未批準(zhǔn)用于兒童患者。去甲文拉法辛是文拉法辛的主要活性代謝物之一，它與5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）受體結(jié)合，抑制5-HT攝取的效力比NE大約高10倍。

在3個(gè)研究去甲文拉法辛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，劑量為100-400mg/d。與安慰劑相比，前2項(xiàng)試驗(yàn)顯示抑郁評(píng)定量表有所改善，但第3項(xiàng)研究未顯示去甲文拉法辛在8周時(shí)相對(duì)于安慰劑的顯著益處。由于初始研究的數(shù)據(jù)表明，隨著劑量的增加，去甲文拉法辛的不良反應(yīng)也在增加，因此另一項(xiàng)研究評(píng)估了較低的劑量50毫克，并顯示主要終點(diǎn)——漢密爾頓抑郁評(píng)分量表評(píng)分的改善。

盡管可獲得25mg，50mg和100mg去甲文拉法辛片，但根據(jù)上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)，50mg/d是推薦的起始和維持劑量。去甲文拉法辛通常是安全的并且在該劑量下耐受良好。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，超過50毫克的劑量不會(huì)產(chǎn)生額外的益處，而且會(huì)增加不良反應(yīng)和停藥率。由于去甲文拉法辛的代謝是通過肝臟結(jié)合和尿液排泄，因此對(duì)于肝腎功能受損的患者應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)于停藥，建議在2-4周內(nèi)逐漸減少劑量，此時(shí)應(yīng)使用25毫克片劑。去甲文拉法辛僅可作為緩釋片使用，不能拆分。

去甲文拉法辛對(duì)細(xì)胞色素P450和CYP2D6具有最小的抑制和誘導(dǎo)作用。因此，去甲文拉法辛的藥物-藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低于其他SNRIs。最常見的不良反應(yīng)包括惡心、失眠、頭暈、口干和食欲減退，惡心是最常見的停藥原因。由于使用去甲文拉法辛?xí)寡獕荷?，所以?yīng)該在治療期間定期監(jiān)測(cè)。去甲文拉法辛對(duì)性功能和體重的影響有限，這也是值得考慮的好處。

去甲文拉法辛也用于治療更年期潮熱，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，每天100毫克的劑量對(duì)更年期潮熱有益。與其他SNRI不同，研究結(jié)果不支持使用去甲文拉法辛治療神經(jīng)性疼痛。

總之，處方者應(yīng)考慮使用去甲文拉法辛治療伴有絕經(jīng)后血管舒縮癥狀的患者，或者是正在服用其他通過細(xì)胞色素P450和CYP2D6途徑代謝藥物的患者。

左旋米那普侖是一種新型的SNRI藥物，于2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療成人重度抑郁癥。目前尚未批準(zhǔn)用于兒童。它是米那普倫的對(duì)映體，后者目前已被FDA批準(zhǔn)用于纖維肌痛癥的治療。與其他SNRIs不同，左旋米那普侖對(duì)NE再攝取的抑制能力是5-HT的2倍。

左旋米那普侖的批準(zhǔn)是基于一系列隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。最初的短期試驗(yàn)在40-120毫克的劑量下進(jìn)行為期8周的評(píng)估。在3項(xiàng)試驗(yàn)中，從基線到試驗(yàn)結(jié)束，在降低Montgomery- Asberg抑郁評(píng)定量表(MADRS)總分方面，所有劑量的左旋米那普侖均顯著優(yōu)于安慰劑。兩項(xiàng)長(zhǎng)期試驗(yàn)分別對(duì)該藥進(jìn)行了24周和48周的評(píng)估。第一個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示，在第0周到第48周，左旋米那普侖組的MADRS評(píng)分有所下降；第二個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示，左旋米那普侖組抑郁癥復(fù)發(fā)的時(shí)間沒有顯著延長(zhǎng)。

左旋米那普侖開始為每天20毫克，一天一次，持續(xù)2天，然后在第3天增加到40毫克/天。然后可以每2天增加40毫克，最大劑量為120毫克/天。由于左旋米那普侖主要通過腎臟排泄，因此應(yīng)對(duì)患有中度至重度腎功能損害的患者進(jìn)行調(diào)整劑量（80mg/d）。建議停藥至少數(shù)周逐漸減量。左旋米那普侖只能作為一種緩釋膠囊，不能被拆分。劑量滴定包可用于治療的最初28天(包含2個(gè)20毫克和26個(gè)40毫克膠囊)。

左旋米那普侖最常見的副作用是頭痛、胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、便秘)、多汗癥、心動(dòng)過速、尿潴留、勃起功能障礙和射精障礙。除了勃起功能障礙和因外周NE音增高而排尿困難，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量無關(guān)。短期研究還顯示，與安慰劑相比，服用左旋米那普侖的患者收縮壓和舒張壓均有小幅增加(3-4mm Hg)，血清轉(zhuǎn)氨酶值有輕度升高。與許多常用的抗抑郁藥不同，左旋米那普侖與體重增加或明顯延長(zhǎng)QTc間期無關(guān)。

由于左旋米那普侖與米那普侖的化學(xué)性質(zhì)相似，因此對(duì)伴有纖維肌痛癥的患者來說，它是一個(gè)很好的選擇。處方者也應(yīng)該考慮用左旋米那普侖治療嚴(yán)重抑郁癥癥狀的患者，因?yàn)樽笮啄瞧諄鋈ゼ啄I上腺素能活性的增加可以更有效地改善這些癥狀。

維拉唑酮是一種新型的抗抑郁藥物，于2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥。它具有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)效應(yīng)和突觸后5-HT1A受體部分效應(yīng)，被認(rèn)為是5-羥色胺部分激動(dòng)-再攝取抑制劑。由于5- HT1A的作用，維拉唑酮被假設(shè)比其他抗抑郁藥起效更快，盡管沒有直接的臨床試驗(yàn)證實(shí)這一點(diǎn)。

在8周隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，維拉唑酮被FDA批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥。維拉唑酮的劑量為40mg/d，在幾個(gè)抑郁評(píng)定量表(MADRS、漢密爾頓抑郁量表和臨床總體印象量表)的平均變化上顯示出優(yōu)于安慰劑的療效。此外，在第1周觀察到MADRS有顯著差異，這支持了維拉唑酮更快速起效的理論。隨后的匯總數(shù)據(jù)研究顯示，從第1周開始，維拉唑酮就明顯改善了抑郁癥狀；在累積反應(yīng)率方面，維拉唑酮從第1周開始就優(yōu)于安慰劑(P<.001)。

維拉唑酮的起始劑量為10毫克/天，每7天增加一倍，達(dá)到40毫克/天的目標(biāo)。對(duì)于胃腸道有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮更漸進(jìn)的劑量滴定。如果維拉唑酮與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用，建議劑量調(diào)整至20mg/d，但對(duì)于輕度至中度腎功能或肝臟損害的患者，不需要調(diào)整。維拉唑酮尚未被研究用于嚴(yán)重腎功能或肝功能障礙患者的劑量調(diào)整。

維拉唑酮最常見的副作用是腹瀉(28%)、惡心(23.4%)、失眠(6%)、頭痛(13.4%)、頭暈(8.5%)和口干(8.0%)。已發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，維拉唑酮和西酞普蘭的安全性和耐受性相當(dāng)。在選擇維拉唑酮時(shí)，失眠是一個(gè)重要的副作用。一項(xiàng)對(duì)10名健康男性進(jìn)行的研究顯示，與安慰劑相比，服用120mg劑量的維拉唑酮后，他們的總睡眠時(shí)間減少，快速眼動(dòng)睡眠減少，夜間有更多的清醒時(shí)間。使用維拉唑酮治療8周的患者，體重?zé)o明顯增加；維拉唑酮治療52周的患者，體重平均增加1.7kg。據(jù)推測(cè)，維拉唑酮治療相關(guān)的性副作用風(fēng)險(xiǎn)較低，并且基于其突觸后5-HT1A受體作用而改善抑郁相關(guān)的性功能障礙。來自維拉唑酮安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，91%的患者在治療結(jié)束時(shí)性功能穩(wěn)定或改善。在接受維拉唑酮治療的患者中，只有8%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的性功能障礙(安慰劑組為0.9%)，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他常見抗抑郁藥物。

一項(xiàng)為期8周的維拉唑酮治療廣泛性焦慮障礙的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，維拉唑酮組漢密爾頓焦慮量表評(píng)分具有更大的變化(P<.001)。維拉唑酮用于治療焦慮目前未列入藥物說明書，但對(duì)于同時(shí)患有抑郁癥和焦慮癥的患者來說，維拉唑酮可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。處方者也應(yīng)該考慮對(duì)性功能障礙患者使用維拉唑酮。

沃替西汀歸類于SSRI，2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療成人重度抑郁癥。目前還尚未批準(zhǔn)用于兒童。雖然沃替西汀被認(rèn)為是一種SSRI，但其確切的作用機(jī)制尚不明確，因?yàn)樗哂卸喾N效應(yīng)，包括5-HT3，5-HT1D和5-HT7受體的拮抗作用，以及5-HT1A和5-HT1B受體的激動(dòng)作用。

沃替西汀在11項(xiàng)短期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和5項(xiàng)長(zhǎng)期開放標(biāo)簽試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。固定劑量15mg/d和20mg/d的沃替西汀在MADRS評(píng)分和重度抑郁癥緩解率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改善(P<.001)。

沃替西汀片劑為5毫克、10毫克、20毫克；推薦的起始劑量是10毫克/天。腎臟和輕度至中度肝功能損害患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整，嚴(yán)重肝損害患者的使用沒有相關(guān)數(shù)據(jù)。對(duì)于CYP2D6的不良代謝者，建議最大劑量為10毫克。如果劑量超過15毫克/天，建議停藥前將劑量減少到10毫克/天，持續(xù)1周。

沃替西汀通常比其他抗抑郁藥物更安全，耐受性更好。常見的副作用包括頭暈、頭痛和胃腸不適。在一些研究中，性功能障礙輕度增加(1%-5%)，但在另一些研究中沒有顯著增加。沃替西汀與血壓、心率、QT間期或體重的顯著升高無關(guān)。

與其他SSRI類藥物不同，沃替西汀對(duì)廣泛性焦慮癥的治療效果尚不清楚。一些研究顯示益處很小，其他研究也顯示出不同的結(jié)果。因此，建議不要使用沃替西汀治療伴有焦慮的重度抑郁癥，沃替西汀的臨床作用是針對(duì)那些由于副作用而不能耐受抗抑郁治療的患者。