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認(rèn)知功能包括神經(jīng)認(rèn)知和社會認(rèn)知兩大方面^［4, 5］。神經(jīng)認(rèn)知包括注意力/警惕性、工作記憶、處理速度、推理和解決問題等認(rèn)知領(lǐng)域，也包括聽覺和視覺感知過程^［6］。社會認(rèn)知是指涉及編碼、存儲、檢索和對他人及自身信息調(diào)節(jié)的高級心理過程^［7］。目前，精神分裂癥的臨床治療主要以藥物治療和心理治療為主?？咕癫∷幎酁槎喟桶稤₂受體阻滯劑^［8］，雖然其在治療陽性癥狀中效果顯著，但對改善陰性癥狀和認(rèn)知功能療效甚微^［9］。使用非多巴胺能機(jī)制的抗精神病藥，如調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體或α7煙堿樣受體信號傳導(dǎo)的藥物，在小鼠模型中被證實(shí)可能有助于提高工作記憶準(zhǔn)確性，但療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證^［10］。多巴胺D₂受體阻滯劑除了對改善認(rèn)知功能療效有限外，還存在患者用藥依從性差、不良反應(yīng)（如易引發(fā)錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動障礙等^［11］）發(fā)生率和疾病復(fù)發(fā)率較高等問題^［9］。心理治療可以幫助患者改善陽性和陰性癥狀，但無法解決認(rèn)知功能受損的問題且沒有持續(xù)效應(yīng)^［12］。因此，精神分裂癥患者的認(rèn)知功能受損迫切需要安全、有效、新型的治療手段。

經(jīng)顱電刺激作為一種新型非侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，具有安全、無創(chuàng)、可耐受、不良反應(yīng)小、依從性好等優(yōu)勢^［13］，相較于經(jīng)顱磁刺激更具有便攜、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢。根據(jù)施加電場特征的不同，又可分為經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation， tACS）和經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激（transcranial random noise stimulation， tRNS）。經(jīng)顱電刺激通過至少2個(gè)電極將低強(qiáng)度電流（1~2 mA）傳遞到大腦皮質(zhì)^［14］。tDCS在陽極和陰極之間施加的是直流電場。tACS通過電極驅(qū)動的刺激系統(tǒng)在頭皮上施加低強(qiáng)度的交流電。而tRNS則產(chǎn)生頻率和強(qiáng)度隨機(jī)變化的振蕩電流。

目前經(jīng)顱電刺激改善精神分裂癥認(rèn)知功能的機(jī)制尚不明確。一般認(rèn)為，tDCS可能通過多種機(jī)制共同作用。在膜電位水平上，tDCS陽極刺激使細(xì)胞膜產(chǎn)生去極化作用從而增加皮質(zhì)興奮性，陰極刺激產(chǎn)生超極化作用導(dǎo)致興奮性降低^［15］。這種膜的極化作用可以調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性^［16］，改變認(rèn)知功能。在神經(jīng)遞質(zhì)水平上，陽極tDCS能使局部的γ-氨基丁酸水平下降，陰極tDCS則會使谷氨酸水平下降^{［16, 17］}，這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的變化與精神分裂癥的發(fā)病密切相關(guān)。因此，tDCS對精神分裂癥認(rèn)知功能的治療作用也可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)而實(shí)現(xiàn)。tACS可能以頻率特異性和相位依賴的方式誘導(dǎo)神經(jīng)振蕩，從而調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)信號的傳遞以達(dá)改變認(rèn)知功能的作用^［18］。tRNS可能誘導(dǎo)電壓門控鈉離子通道重復(fù)開放增加其興奮性，從而增加神經(jīng)元之間的交流，增強(qiáng)行為水平上的認(rèn)知表現(xiàn)^［19］；tRNS也可能基于神經(jīng)共振現(xiàn)象調(diào)節(jié)神經(jīng)信噪比以影響認(rèn)知^［20］。

已逐漸有研究者使用tDCS^［21］或tACS^［22］成功改善健康人群的認(rèn)知功能，提示它們很可能是改善認(rèn)知功能的有效手段。Giglia等^［23］將陽極分別放置于雙側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC），陰極放置于對側(cè)眶上區(qū)域，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對右側(cè)DLPFC進(jìn)行陽極tDCS能改善被試者由記憶指導(dǎo)的視覺空間任務(wù)的表現(xiàn)。Reinhart等^［24］的最新研究采用雙通道高密度tACS，以θ頻率（25 min，2 mA）同步刺激左側(cè)DLPFC和左側(cè)顳葉，發(fā)現(xiàn)額葉與顳葉的θ-γ相位幅值同步性增強(qiáng)，相對于偽刺激組老年人的工作記憶行為學(xué)準(zhǔn)確率有了顯著的提高，刺激后老年人組的平均工作記憶準(zhǔn)確率水平與年輕人組相當(dāng)，并且該效應(yīng)持續(xù)至刺激結(jié)束后的50 min。這些研究提示，tDCS和tACS作為改善認(rèn)知功能的新手段，可能在治療精神分裂癥的認(rèn)知功能損傷中具有潛力。

tDCS改善精神分裂癥認(rèn)知功能損傷的研究方案中主要的干預(yù)靶點(diǎn)是雙側(cè)DLPFC。有研究證實(shí)在精神分裂癥患者中DLPFC和頂葉皮質(zhì)區(qū)域激活減少^［2］。實(shí)施tDCS干預(yù)時(shí)通常根據(jù)國際10-20電極放置系統(tǒng)，將陽極放置在頭皮F3（左側(cè)DLPFC）或F4（右側(cè)DLPFC）導(dǎo)聯(lián)位置上^［25］，考察對工作記憶、注意、語言和視覺學(xué)習(xí)等多個(gè)不同認(rèn)知領(lǐng)域的作用。

1.tDCS改善工作記憶：工作記憶是認(rèn)知功能的一個(gè)重要領(lǐng)域。有2項(xiàng)研究中采用陽極置于左側(cè)DLPFC、陰極置于右側(cè)眶上區(qū)的方案，Hoy等^［26］對比了不同強(qiáng)度（1 mA、2 mA與偽刺激）刺激對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示2 mA直流電刺激會隨著時(shí)間的增長而增強(qiáng)精神分裂癥患者的工作記憶；Orlov等^［27］采用認(rèn)知訓(xùn)練與tDCS相結(jié)合的治療方式（共4個(gè)認(rèn)知訓(xùn)練天，每天2次：第1、2、14、56天；2個(gè)tDCS治療日，每天1次：第1、14天），刺激組相對于偽刺激組在第1天治療后工作記憶并未有明顯改善，但是在第2天和第56天刺激后工作記憶顯著提高。Papazova等^［28］則采用陽極置于左側(cè)DLPFC、陰極置于右側(cè)三角肌的方案，經(jīng)過1次治療后受試者的工作記憶準(zhǔn)確性顯著增加。Jeon等^［29］采用陽極和陰極分別放置于左側(cè)和右側(cè)DLPFC的方案，經(jīng)過10次治療（連續(xù)10個(gè)工作日，每天1次，2 mA，30 min）后發(fā)現(xiàn)受試者工作記憶顯著改善。Lindenmayer等^［30］采用陽極置于左DLPFC、陰極置于左聽覺皮質(zhì)的方案，4周的治療（連續(xù)20個(gè)工作日，每天2次，2 mA，20 min）后受試者持續(xù)言語性幻聽和工作記憶都有了顯著改善。

另一種tDCS干預(yù)方案中將陽極放置于右側(cè)DLPFC，結(jié)果顯示對工作記憶有所改善。如Schwippel等^［31］將陽極置于右側(cè)DLPFC、陰極置于左側(cè)三角肌，經(jīng)過2次21 min的tDCS治療（共2 d，每天1次），比較了不同強(qiáng)度（1 mA、2 mA）刺激與偽刺激之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有2 mA刺激能夠提高受試者工作記憶的準(zhǔn)確性。Weickert等^［32］進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)、雙盲、偽刺激對照試驗(yàn)，將陽極放置于右側(cè)DLPFC、陰極放置于左顳頂交界處，經(jīng)過2周治療后（10個(gè)工作日，每天1次，2 mA，20 min）精神分裂癥患者的工作記憶有明顯改善。

2.tDCS增強(qiáng)注意力和警覺性：注意力是另一個(gè)重要的認(rèn)知領(lǐng)域，可通過研究警覺性間接研究注意力。Smith等^［33］將陽極置于左側(cè)DLPFC、陰極置于右側(cè)眶上區(qū)，經(jīng)過5次治療（連續(xù)5 d，每天1次，2 mA，20 min）后發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的警覺性顯著改善。Jeon等^［29］將陽極和陰極分別放置于精神分裂患者左側(cè)和右側(cè)DLPFC上，在10次治療（連續(xù)10個(gè)工作日，每天1次，2 mA，30 min）后發(fā)現(xiàn)MATRICS認(rèn)知成套測驗(yàn)中的注意、警覺性評分有所提高。

3.tDCS改善語言流利度：語言流利度是大腦對語言系統(tǒng)演算重構(gòu)的結(jié)果。Weickert等^［32］將陽極放置于精神分裂癥患者右側(cè)DLPFC、陰極放置于左顳頂交界處，刺激組相較于偽刺激組在2周治療（工作日，每天1次，2 mA，20 min）和4周治療結(jié)束時(shí)語言流利度有顯著改善。此外，Narita等^［34］也將電極放置于精神分裂癥患者右側(cè)DLPFC和左顳頂交界處，經(jīng)過10次治療（連續(xù)5 d，每天2次，2 mA，20 min）后發(fā)現(xiàn)患者的言語記憶和語言流利度均有明顯改善。

4.tDCS改善視覺學(xué)習(xí)：精神分裂癥患者也常表現(xiàn)為視覺學(xué)習(xí)認(rèn)知領(lǐng)域的損傷，Smith等^［35］將陽極置于患者左側(cè)DLPFC（F3）上方、陰極置于右眶上區(qū)，經(jīng)10次治療（10個(gè)工作日，每天1次，2 mA，20 min）后發(fā)現(xiàn)患者的視覺學(xué)習(xí)和加工速度有明顯改善。

綜上，已有初步證據(jù)提示，以DLPFC為靶點(diǎn)實(shí)施tDCS干預(yù)可能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。但也有研究發(fā)現(xiàn)部分tDCS干預(yù)方案未顯著提高精神分裂癥患者的認(rèn)知功能^［36］。

tACS是一種更新型的經(jīng)顱電刺激技術(shù)，在精神分裂癥中的應(yīng)用仍處于起步階段。有2例案例報(bào)道中采用將電極置于患者左前DLPFC（F3）和左后頂葉區(qū)域（P3）的方案，1例^［37］分別以θ頻率（6 Hz，2 mA，20 min）和γ頻率（40 Hz，1 mA，20 min）進(jìn)行了2次tACS，結(jié)果顯示θ-tACS刺激后患者工作記憶的準(zhǔn)確性有所提高；另1例^［18］以θ頻率（6 Hz，2 mA，20 min）進(jìn)行了5次（連續(xù)5 d，每天1次）tACS，結(jié)果顯示患者工作記憶、處理速度和社會認(rèn)知功能均有改善，且療效維持至50 d隨訪時(shí)。這些初步研究提示，tACS相比tDCS，可以通過調(diào)控電刺激的頻率誘發(fā)特異頻率的腦電活動，很可能在改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能中更有優(yōu)勢。

目前，僅有1項(xiàng)關(guān)于tRNS改善精神分裂癥認(rèn)知功能的案例報(bào)道^［38］，研究者采用2 mA，100~640 Hz的頻率，20 min，陽極置于左前額葉皮質(zhì)，陰極置于左顳頂交界處的方案，經(jīng)過10次治療（連續(xù)5 d，每天2次）后1例偏執(zhí)型精神分裂癥患者的洞察力和社交能力有所改善。

目前經(jīng)顱電刺激治療精神分裂癥認(rèn)知功能的研究已經(jīng)初具成效，形成了經(jīng)顱電刺激調(diào)節(jié)DLPFC活動的主要干預(yù)方案。但現(xiàn)有研究仍存在局限性：樣本量相對較小，多與抗精神病藥合用，經(jīng)顱電刺激治療參數(shù)不統(tǒng)一，認(rèn)知功能評估指標(biāo)和工具不一致等。因此，經(jīng)顱電刺激改善精神分裂癥認(rèn)知功能的療效尚不一致，未能形成臨床應(yīng)用指南。隨著經(jīng)顱電刺激領(lǐng)域的快速發(fā)展，仍需進(jìn)一步優(yōu)化經(jīng)顱電刺激研究以提高療效。一方面，開展大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較tDCS與抗精神病藥、認(rèn)知訓(xùn)練等對精神分裂癥患者工作記憶、注意等多個(gè)認(rèn)知功能領(lǐng)域的療效，以提供循證證據(jù)。另一方面，高密度經(jīng)顱電刺激技術(shù)可以更精準(zhǔn)刺激干預(yù)靶點(diǎn)，雙通道、多通道同步經(jīng)顱電刺激增強(qiáng)多腦區(qū)間的協(xié)同作用，tACS增強(qiáng)頻率特異性，tRNS增強(qiáng)腦可塑性等多種新干預(yù)方案的發(fā)展，都將促進(jìn)經(jīng)顱電刺激改善精神分裂癥認(rèn)知功能的研究，有望在不久的將來為臨床治療提供更多選擇。

參考文獻(xiàn)（略）