索馬魯肽臨床試驗(yàn)新進(jìn)展
2017年12月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾和諾德公司Ozempic（Semaglutide，索馬魯肽注射液0.5mg、1mg預(yù)充注射筆），用于輔助飲食控制和運(yùn)動(dòng)，以改善2型糖尿?。═2DM）患者的血糖控制。索馬魯肽是一種長效GLP-1（Glucagon-Likepeptide 1）受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），每周只須注射1次。索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、杜拉魯肽（Dulaglutide）、利司那肽、貝那魯肽（中國批準(zhǔn)）之后，全球第7個(gè)上市的GLP-1RA。由于索馬魯肽在降糖、減重、安全性以及心血管獲益方面表現(xiàn)出色，業(yè)內(nèi)認(rèn)為其是最好的GLP-1RA。
對(duì)于患者而言，注射給藥便利性不及口服制劑。2015年9月，諾和諾德啟動(dòng)索馬魯肽口服版藥物OG217SC的一項(xiàng)Ⅲa期臨床項(xiàng)目PIONEER。該項(xiàng)目的啟動(dòng)，是建立在2015年2月一項(xiàng)關(guān)鍵概念驗(yàn)證Ⅱ期臨床獲得成功的基礎(chǔ)之上，數(shù)據(jù)顯示，每日口服一次OG217SC的療效與每周一次皮下注射索馬魯肽的降血糖療效相當(dāng)，并顯著優(yōu)于口服安慰劑。
2018年2月22日，諾和諾德宣布了口服索馬魯肽治療T2DM的首個(gè)Ⅲa期PIONEER 1研究的一線結(jié)果。PIONEER 1研究入組703例T2DM患者，采用隨機(jī)平行分組，比較口服索馬魯肽3、7、14mg每日1次與安慰劑在第26周的療效和安全性差異。結(jié)果顯示，按照首要統(tǒng)計(jì)原則，PIONEER1研究到達(dá)了主要終點(diǎn)，口服3種不同劑量索馬魯肽相比安慰劑均可顯著降低HbA1c水平，而且14mg劑量組相比安慰劑還有明顯的減重作用，7mg和3mg也有減重效果，但未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
2018年5月29日，諾和諾德宣布了口服索馬魯肽治療T2DM的第2項(xiàng)Ⅲa期PIONEER 2的關(guān)鍵結(jié)果。PIONEER2是一項(xiàng)為期52周的開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、平行分組、陽性對(duì)照研究，在816例二甲雙胍控制血糖不達(dá)標(biāo)的患者中評(píng)估了每日1次口服索馬魯肽14mg和恩格列凈25mg的療效和安全性差異。結(jié)果顯示，按照首要統(tǒng)計(jì)原則，PIONEER 2研究達(dá)到主要終點(diǎn)，第26周時(shí)，口服索馬魯肽降低HbA1c的作用顯著優(yōu)于恩格列凈，但兩組患者的體重減輕效果無顯著差異。
2018年6月20日，諾和諾德公布口服索馬魯肽PIONEER4、PIONEER7兩項(xiàng)研究結(jié)果，研究顯示，PIONEER4研究達(dá)到主要終點(diǎn)。第26周時(shí)，口服索馬魯肽降低HbA1c的作用不劣于利拉魯肽，在減重方面的效果明顯優(yōu)于利拉魯肽?？诜黢R魯肽降糖和減重作用均顯著優(yōu)于安慰劑；PIONEER 7研究達(dá)到主要終點(diǎn)。第52周時(shí)，口服索馬魯肽HbA1c水平低于7%的患者比例顯著高于西格列汀組，減重作用也顯著優(yōu)于西格列汀組。2019年6月9日，PIONEER 4第52周時(shí)，索馬魯肽相比利拉魯肽HbA1c降低效果更顯著，到達(dá)次要終點(diǎn)（1.2% vs 0.9% vs 0.2%）；在降低體重方面，第52周時(shí)，索馬魯肽、利拉魯肽、安慰劑分別降低5.0、3.1、1.2kg。
關(guān)于口服索馬魯肽的最新臨床研究進(jìn)展是，2019年6月12日，諾和諾德在2019年美國糖尿病協(xié)會(huì)第79屆科學(xué)會(huì)議上公布的PIONEER 6臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，PIONEER 6是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、主要不良心血管事件（MACE，包括心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心血管死亡率）驅(qū)動(dòng)研究終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。該研究入組了3183例伴有具有較高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，比較了每日1次口服索馬魯肽14mg相比安慰劑的心血管結(jié)局差異，結(jié)果顯示，口服索馬魯肽的MACE發(fā)生率非劣效于安慰劑，到達(dá)主要終點(diǎn)。
截止目前，口服索馬魯肽PIONEER 1～10系列Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)已全部公布，結(jié)果顯示，索馬魯肽相繼擊敗恩格列凈、西格列汀，與利拉魯肽療效相當(dāng)，顯示出優(yōu)于已上市藥物的血糖控制和減重效果，同時(shí)，藥物能使中度腎損傷患者同樣臨床獲益，給以胰島素基礎(chǔ)治療的T2DM患者帶來顯著的臨床收益；此外，口服索馬魯肽相比安慰劑能顯著降低患者全因死亡率，達(dá)到MACE主要臨床終點(diǎn)。
杜拉魯肽臨床試驗(yàn)新進(jìn)展
杜拉魯肽（商品名Trulicity）是禮來公司每周注射1次的長效GLP-1RA，2014年9月被FDA批準(zhǔn)上市，受益于GLP-1市場的快速擴(kuò)容，2018年Trulicity的全球銷售額超過30億美元，成為禮來業(yè)績?cè)鲩L的最大動(dòng)力，與GLP-1RA銷售榜首的Victoza（Liraglutide，諾和力）在銷售額上不相上下，直接威脅到諾和諾德在GLP-1市場的龍頭地位。
2019年2月，杜拉魯肽（度易達(dá)）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入中國，適用于成人T2DM患者的血糖控制，包括單藥以及接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的患者。度易達(dá)是國內(nèi)獲批的第二款GLP-1RA周制劑；此前，2018年5月，國內(nèi)三生制藥的百達(dá)揚(yáng)獲批，成為中國首個(gè)一周一次降糖藥。目前，度易達(dá)已正式在中國上市。
最新進(jìn)展顯示，關(guān)于杜拉魯肽的一項(xiàng)名為REWIND的臨床試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)引起廣泛關(guān)注。數(shù)據(jù)顯示，糖尿病患者服用杜拉魯肽可將MACE風(fēng)險(xiǎn)降低12%，這項(xiàng)研究發(fā)表在Lancet雜志上。REWIND研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估杜拉魯肽相比于安慰劑對(duì)T2DM成人患者M(jìn)ACE的影響。本項(xiàng)研究共納入9901名T2DM患者，女性占比46%，年齡均≥50歲，其中包括確診為臨床心血管疾病、亞臨床型心血管疾病或至少兩種心血管危險(xiǎn)因素的受試者。受試者平均病程為10年，平均基線HbA1c為7.3%。其中69%的受試者在基線時(shí)不存在心血管疾病。研究人員將受試者隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上分別予以杜拉魯肽1.5mg皮下注射、每周一次，或安慰劑治療，中位隨訪時(shí)間5.4年。
REWIND研究報(bào)告指出，在常規(guī)治療中加入杜拉魯肽，可作為伴有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的良好干預(yù)手段。對(duì)于使用過高劑量心血管保護(hù)藥品、血糖波動(dòng)范圍較大的中、老年T2DM患者來說，在常規(guī)治療中加入杜拉魯肽（1.5mg，皮下注射，每周1次）能顯著降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種獲益可維持至少5年，并且安全性高，不受患者性別、BMI（Body Mass Index）值、腦血管疾病病史、HbA1c值的影響。除此之外，杜拉魯肽還能降低腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，能在一定程度上降低患者體重、低密度脂蛋白以及血壓。
達(dá)格列凈臨床試驗(yàn)新進(jìn)展
達(dá)格列凈（通用名Dapagliflozin，商品名Farxiga）由百時(shí)美施貴寶和阿斯利康共同研發(fā)，該藥于2012年11月12日獲EMA首次批準(zhǔn)，是全球第一個(gè)獲得上市用于治療T2DM的SGLT2抑制劑（SGLT2i）。FDA出于安全性考慮，于2012年2月否決了達(dá)格列凈的上市請(qǐng)求，要求開發(fā)者提供更多的研究數(shù)據(jù)。2013年7月百時(shí)美施貴寶和阿斯利康分別提交了該新的上市申請(qǐng)和補(bǔ)充的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，2014年1月8日獲FDA批準(zhǔn)，不過FDA同時(shí)要求生產(chǎn)商就藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)開展上市后研究。2014年3月24日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市。2017年3月13日獲中國CFDA批準(zhǔn)上市；2017年5月，達(dá)格列凈（安達(dá)唐）正式在中國上市，成為中國首個(gè)SGLT2i。
2019年3月，歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)達(dá)格列凈一個(gè)新的適應(yīng)癥：作為胰島素療法的口服輔助治療藥物，用于接受胰島素治療但血糖水平控制不佳并且BMI≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿?。═1D）成人患者，改善其血糖控制。Forxiga是歐洲批準(zhǔn)作為胰島素輔助療法治療T1D的首個(gè)口服藥物，是歐洲批準(zhǔn)治療T1D的首個(gè)選擇性SGLT-2i，也是阿斯利康首個(gè)獲批治療T1D的藥物。
關(guān)于達(dá)格列凈的最新進(jìn)展，是一項(xiàng)名為DECLARE-TIMI 58的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的首個(gè)亞組分析結(jié)果，DECLARE-TIMI 58研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的全球多中心臨床研究，共納入來自33個(gè)國家882個(gè)中心的17160例具有多種心血管危險(xiǎn)因素或已確診心血管疾病的T2DM患者，隨訪5年，旨在進(jìn)一步了解達(dá)格列凈在合并心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中的心血管結(jié)局。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈使得既往心肌梗死T2DM患者的MACE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降16%。
從達(dá)格列凈最新公布的DECLARE研究結(jié)果可看到，DECLARE-TIMI58研究是首個(gè)、目前也是唯一證實(shí)無心血管疾病病史的T2DM患者可通過SGLT2i達(dá)格列凈的治療遠(yuǎn)離心力衰竭住院與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究，實(shí)現(xiàn)SGLT2i以“心衰住院治療/心血管死亡”作為首要終點(diǎn)的陽性結(jié)果，具有重要里程碑意義。達(dá)格列凈也因此有可能成為即將拿到降低心衰住院/心血管死亡適應(yīng)證的唯一SGLT2i。
結(jié)語
索馬魯肽和杜拉魯肽均為具有心血管益處的長效GLP-1RA，口服索馬魯肽是否能超越杜拉魯肽值得期待。當(dāng)前，杜拉魯肽2018年全球銷售額位居長效GLP-1RA劑榜首，杜拉魯肽的REWIND臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，杜拉魯肽可將MACE風(fēng)險(xiǎn)降低12%。而索馬魯肽早在2016年就證明可將心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低26%。但有分析人士認(rèn)為，杜拉魯肽和索馬魯肽的心血管結(jié)局研究存在一些差異。首先，REWIND試驗(yàn)中有69%的入組患者沒有既往心血管病史；其次，REWIND研究平均隨訪時(shí)間達(dá)到5.4年，是目前為止隨訪時(shí)間最長的心血管結(jié)局試驗(yàn)；最后，REWIND研究入組患者男女比例平衡，并且每個(gè)亞組保持一致，或能代表臨床實(shí)踐中最常見的T2DM患者。
此外，SGLT2i和GLP-1RA均被證實(shí)可降低伴心血管疾病和糖尿病患者的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于SGLT2i或GLP-1RA的選擇，一般認(rèn)為SGLT2i在減少心衰住院率方面更好，而GLP-1RA在減少動(dòng)脈粥樣硬化事件，如心肌梗塞和卒中方面更好；此外，SGLT2i似乎減少了主要不良心血管事件和心衰的風(fēng)險(xiǎn)，但增加了生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，而GLP-1RA減少了主要不良心血管事件，但與暫時(shí)性的惡心和嘔吐有關(guān)。這兩類藥物在降低血壓和體重方面都有好處，并且具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)于這兩類藥物的最新研究進(jìn)展為T2DM患者帶來更多選擇.
【參考資料】
1. Claire Greenhill. T2DM treatment trial results. Nature ReviewsEndocrinology, Published 28 June 2019.
2. 其它網(wǎng)絡(luò)公開可獲取資源, 檢索日期: 2019年7月10～20日.
聯(lián)系客服
