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胡夕春

主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)常務(wù)副主任 博士研究生導(dǎo)師

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專委會(huì)主委中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)腫瘤內(nèi)科專委會(huì)副主委

上海市化療質(zhì)控中心主任

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)乳腺專委會(huì)副主委

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專委會(huì)常委兼秘書長(zhǎng)

上?？拱﹨f(xié)會(huì)癌癥康復(fù)和姑息治療專委會(huì)主委

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心審評(píng)專家

目前擔(dān)任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中華乳腺病雜志、中國(guó)癌癥雜志、臨床腫瘤學(xué)雜志和中德臨床腫瘤學(xué)雜志編委。目前已經(jīng)發(fā)表論著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO雜志等。曾主編《腫瘤內(nèi)科方案的藥物不良反應(yīng)及對(duì)策》和《腫瘤科常見診療問題問答-胡夕春醫(yī)生查房實(shí)錄》等專著，主持過國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和上海市科委項(xiàng)目等，獲得過中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、全國(guó)婦幼健康科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。

胡夕春教授：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是驗(yàn)證新療法有效性和安全性的必要過程，投入巨大、入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛，其研究結(jié)果可作為新藥獲批的依據(jù)。而真實(shí)世界研究是對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展補(bǔ)充，以評(píng)價(jià)臨床干預(yù)措施在實(shí)踐中的真實(shí)獲益、風(fēng)險(xiǎn)和治療價(jià)值，綜合考慮兩者才能為患者做出最佳的治療選擇，因此真實(shí)世界研究是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有效補(bǔ)充，有助于指導(dǎo)臨床決策。

真實(shí)世界研究一方面可評(píng)估某治療方案的真實(shí)獲益，另一方面對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中排除的人群也能夠提供額外的藥物治療信息。例如，在所有乳腺癌中男性乳腺癌發(fā)病罕見，因而無法開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但通過回顧性真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HR /HER2-晚期乳腺癌男性患者，使用CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠與女性患者有相同的臨床獲益，因此美國(guó)FDA通過真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)批準(zhǔn)了CDK4/6抑制劑哌柏西利用于HR /HER2-晚期乳腺癌男性患者的適應(yīng)證。此外，伴有基礎(chǔ)疾病的老年患者常不符合臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)，HR /HER2-晚期乳腺癌老年患者使用CDK4/6抑制劑的療效和安全性需要進(jìn)一步驗(yàn)證，而通過真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)分析可以發(fā)現(xiàn)老年患者使用CDK4/6抑制劑哌柏西利的耐受性良好，療效與年輕乳腺癌患者一致。最后，對(duì)于部分尚未開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)患者的用藥信息，真實(shí)世界研究也具有重要的參考價(jià)值，如使用CDK4/6抑制劑進(jìn)展后的HR /HER2-晚期乳腺癌患者再次使用其他CDK4/6抑制劑的跨線治療價(jià)值如何，通過真實(shí)世界研究給出了相關(guān)證據(jù)，CDK4/6抑制劑的跨線治療仍然有效。

總之，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是新藥獲批的關(guān)鍵循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而真實(shí)世界研究不僅從臨床實(shí)踐中評(píng)估新藥的真實(shí)獲益，還能進(jìn)一步補(bǔ)充隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中未納入人群或未開展相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)人群的用藥信息。綜上所述，通過真實(shí)世界研究可以發(fā)現(xiàn)，在HR /HER2-晚期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制劑哌柏西利的療效優(yōu)異、安全性良好，且對(duì)于一些特殊類型的患者具有與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一致的臨床獲益。

胡夕春教授：作為全球首款CDK4/6抑制劑，哌柏西利上市已久且臨床治療經(jīng)驗(yàn)豐富，擁有大量的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)。哌柏西利 來曲唑在一線治療OS的數(shù)據(jù)既往未有公布， 2019年美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）首次報(bào)告的一項(xiàng)名為Flatiron的真實(shí)世界研究，評(píng)估了CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葋砬騿嗡幍幕颊咛卣骷隘熜?，并?021年3月25日正式發(fā)表于Breast Cancer Reserch 雜志，這是業(yè)內(nèi)影響因子較高的一本雜志。這項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，與來曲唑單藥相比，哌柏西利 來曲唑可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS。其中，單藥內(nèi)分泌治療的中位PFS只有11.9個(gè)月，而聯(lián)合CDK4/6抑制劑中位PFS則可達(dá)到20.2個(gè)月，相對(duì)于單藥內(nèi)分泌治療，CDK4/6抑制劑哌柏西利能夠降低46%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.54；95%CI：0.46~0.65；P<0.0001)，這是一個(gè)巨大的進(jìn)步！同時(shí)，中位OS數(shù)據(jù)顯示，對(duì)照組為43.1個(gè)月，CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療組中位OS尚未達(dá)到，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可降低42%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.58；95% CI：0.46~0.73；P<0.0001），差異顯著且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，無論年齡、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或是否僅骨轉(zhuǎn)移以及不同的ECOG評(píng)分，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來曲唑均有獲益，這一真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)POLOMA-2、POLOMA-3等結(jié)果相一致。

該研究得以收錄發(fā)表，主要是基于此項(xiàng)真實(shí)世界研究納入了1430例患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般臨床研究入組的患者數(shù)。通常臨床研究入組人數(shù)達(dá)到六七百人已是高值，但在該真實(shí)世界研究中，CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥組的患者為772例，而單純內(nèi)分泌治療組為658例。該研究的發(fā)表說明此項(xiàng)研究經(jīng)過了同行評(píng)議得到了學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。作為首個(gè)發(fā)表的絕經(jīng)后HR HER2-晚期乳腺癌一線治療OS有顯著獲益的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，為哌柏西利 來曲唑作為HR /HER2?晚期乳腺癌患者的一線治療提供了額外的證據(jù)，進(jìn)一步為哌柏西利在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用提供了有力支持，有助于臨床醫(yī)生針對(duì)異質(zhì)人群和不同亞組患者進(jìn)行治療的決策。

胡夕春教授：CDK4/6抑制劑的中國(guó)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)與國(guó)外真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)存在一定差異。就治療線數(shù)而言，我國(guó)CDK4/6抑制劑的實(shí)際治療線數(shù)更偏后，而國(guó)外多為一線治療，造成上述結(jié)果的主要原因是經(jīng)濟(jì)因素，患者常常無法負(fù)擔(dān)藥物的治療費(fèi)用。但從現(xiàn)有結(jié)果來看，CDK4/6抑制劑在中國(guó)患者的一線治療中與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果基本一致，即使是二、三線治療的患者，CDK4/6抑制劑療效依舊良好。

回顧復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開展的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，該研究回顧性分析了2016年9月至2019年8月期間接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者的療效和安全性。在接受哌柏西利聯(lián)合治療的130例患者中，42例患者為一線治療。結(jié)果顯示，總體患者的疾病控制率（DCR）為77.4%，臨床獲益率（CBR）為63.4%，中位隨訪10.6個(gè)月后，中位PFS為9.2個(gè)月。該研究提示， 既往一線、二線未使用過CDK4/6抑制劑哌柏西利的患者，在后線使用CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療仍有一定效果，但其效果較一線治療差。具體數(shù)據(jù)為，患者在一線治療中使用CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療，中位PFS可達(dá)到20多個(gè)月，而二線及三線以后則基本為8~9個(gè)月。通過此項(xiàng)真實(shí)世界研究分析，我們可以觀察到本研究在納入了一線至四線患者的情況下，中位PFS仍有9.2個(gè)月，這不失為一個(gè)非常不錯(cuò)的數(shù)據(jù)，同時(shí)使用CDK4/6抑制劑哌柏西利作為一線治療的患者，療效優(yōu)于后線治療的患者，因此推薦HR /HER2-晚期乳腺癌患者盡早使用CDK4/6抑制劑。

不良反應(yīng)方面，在CDK4/6抑制劑全球臨床研究的亞組分析中，東亞人群包括韓國(guó)、日本及中國(guó)人群在內(nèi)，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率要高于白種人，但中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的患者卻并不多。主要原因可能是CDK4/6抑制劑對(duì)胃腸道黏膜損傷較小，尤其是哌柏西利，使得腸道的細(xì)菌和毒素不易進(jìn)入血液。在真實(shí)世界研究中，我們也同樣發(fā)現(xiàn)真正發(fā)生中性粒細(xì)胞缺少伴發(fā)熱的患者比例并不高。簡(jiǎn)而言之，中國(guó)人群的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，不僅為CDK4/6抑制劑的有效性提供了數(shù)據(jù)，同時(shí)在安全性上也提供了一些具有參考性的建議。