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作者：乖扁豆

編輯：樂樂

審核：辰公子

圖片來源于微信公眾號公共圖片庫

與經(jīng)典遺傳學認為的“遺傳的分子基礎(chǔ)是核酸”相比，表觀遺傳學認為DNA、組蛋白、染色質(zhì)水平的修飾也會造成基因表達模式的可遺傳的變化。其中DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑和非編碼RNA調(diào)控等均為其主要遺傳現(xiàn)象。

研究表明，表觀遺傳靶點和腫瘤學研究密切相關(guān)，并且在代謝、神經(jīng)、炎癥和心血管性疾病的治療中具有一定潛力影響。

1.表觀遺傳學及其在癌癥中的應(yīng)用

作為廣泛發(fā)生于腫瘤中的現(xiàn)象，表觀遺傳在惡性腫瘤異質(zhì)性的形成和維持中發(fā)揮著重要作用，過去十年來對人類癌癥基因組的綜合分析結(jié)果顯示，表觀遺傳的異常調(diào)節(jié)是促進惡性腫瘤的最初生成的主要因素，過多或過少的表觀遺傳調(diào)節(jié)子的出現(xiàn)都有可能導致腫瘤生成，其調(diào)節(jié)是否失控在癌癥的發(fā)生和進展中起著關(guān)鍵的作用。因此，利用表觀遺傳靶點防止或抑制表觀遺傳調(diào)節(jié)的失衡成為了現(xiàn)今解決惡性腫瘤問題的一個新途徑。其中，抑制異常DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白乙?；痊F(xiàn)已成為表觀遺傳學在癌癥領(lǐng)域的主要應(yīng)用。

2020年9月14日，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery 雜志上題為“Targeting the epigenetic regulation of antitumour immunity”的一篇綜述中總結(jié)了關(guān)鍵的異常表觀遺傳調(diào)控——DNA甲基化和組蛋白翻譯后修飾——對腫瘤免疫原性的影響，以及表觀遺傳調(diào)節(jié)對抗腫瘤免疫細胞功能的影響。文章強調(diào)，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的小分子抑制劑有望用于增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，并討論了將表觀遺傳療法與免疫療法進行聯(lián)合的抗癌潛力。

圖1 文章官網(wǎng)截圖

下圖按靶點對靶向組蛋白乙?；?、組蛋白甲基化、DNA甲基化和組蛋白磷酸化調(diào)節(jié)因子的已獲FDA批準和正在開展臨床研究的表觀遺傳療法進行了分類。

圖2 調(diào)節(jié)表觀遺傳組的治療策略

圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery

2.常見表觀遺傳學靶向位點及對應(yīng)藥物

得益于表觀遺傳學基礎(chǔ)理論和相關(guān)研究的不斷發(fā)展，表觀遺傳學藥物已成為一個崛起的新興領(lǐng)域。區(qū)別于傳統(tǒng)的藥物機制作用，表觀遺傳學藥物是從基因調(diào)控層面去著手開發(fā)疾病治療藥物的。研究認為，DNA甲基化和組蛋白去乙酰化在關(guān)閉基因的過程中發(fā)揮著重要作用，前者可以阻斷轉(zhuǎn)錄因子與啟動子的結(jié)合，而后者則導致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得更加緊湊和難以接近。

迄今為止，已有三批利用靶向表觀遺傳靶點的藥物問世。

第一批是非特異性的表觀遺傳小分子藥物，包括DNA甲基化抑制劑——Vidaza(5-azacytidine)和Dacogen(decitabine)。
第二批是比較之前更為有效的抑制組蛋白乙?；疆惓５腍DAC抑制劑，包括Zolinza (vorinostat)、Chromadax（romidepsin）和愛譜沙 (西達本胺)等藥物。
第三批是具有較強選擇性IDH抑制劑和EZH2抑制劑，包括Idhifa (enasidenib),和 Tazemetostat等藥物。

以下，我們對目前常見的表觀遺傳向位靶點及對應(yīng)的已面世和待面世的藥物進行梳理分析。

（1）DNMT

DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA Methyl Transferase, DNMT)是催化DNA甲基化的一類重要酶的統(tǒng)稱，哺乳動物細胞中已知有活性的DNMT有3種, 它們是DNMT1、DNMT3a、DNMT3b。DNMT1可維持復(fù)制過程中甲基化位點的遺傳穩(wěn)定性，DNMT3a和DNMT3b可催化新的甲基化位點形成。

研究證明DNA甲基化異常與腫瘤發(fā)生有關(guān)。在多種腫瘤細胞中,DNMT表達上調(diào)和抑癌基因的不正常甲基化抑制了抑癌基因的表達，使細胞周期失控，發(fā)生癌變。目前兩種DNMT抑制劑：核苷類似物（能夠組裝進DNA從而將DNMTs限制在DNA上）以及非核苷類似物（直接結(jié)合DNMTs的催化結(jié)構(gòu)域）。

表1 DNMT抑制劑上市及銷售情況

（2）HDAC

組蛋白去乙?；?Histone Deacetylase,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達調(diào)控發(fā)揮著重要的作用。在癌細胞中,HDAC的過度表達導致去乙?；饔玫脑鰪?，通過恢復(fù)組蛋白正電荷，增加了DNA與組蛋白之間的引力, 使松弛的核小體變得十分緊密, 不利于抑癌基因的表達。

HDAC抑制劑可通過提高染色質(zhì)特定區(qū)域組蛋白乙?；?，影響分化蛋白的表達與穩(wěn)定性，進而誘導腫瘤細胞的凋亡和分化。其具有相對高的選擇性與低毒的特點。

表2 HDAC抑制劑上市及銷售情況

（3）IDH

異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是參與細胞能量代謝的三羧酸循環(huán)中的限速酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。其中IDH1和IDH2是細胞代謝的關(guān)鍵酶,參與多個生理過程。

IDH突變（mIDH）在腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵或決定性作用,是膠質(zhì)瘤藥物開發(fā)的重要靶點。制藥企業(yè)不斷開發(fā)針對mIDH的抑制劑,Ivosidenib和Enasidenib已被FDA批準用于治療復(fù)發(fā)難治性急性髓細胞性白血?。ˋML）,并進一步開展針對膠質(zhì)瘤的試驗。

表3 IDH抑制劑上市及銷售情況

來源：中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心

（4）HDM

人組蛋白去甲基化酶（HDM）根據(jù)其活性位點可以分為兩個亞家族：KDM1亞家族（2個成員）和JMJC亞家族（約30個成員）。然而由于JMJC亞家族成員催化活性結(jié)構(gòu)域的保守性，獲得其高選擇性的抑制劑是個非常大的挑戰(zhàn)。

目前全球共有6個KDM1A抑制劑最高研發(fā)階段已到達臨床II期：CC90011, domatinostat ，iadademstat，IMG-7289，seclidemstat和 vafidemstat。

表4 全球KDM1A抑制劑適應(yīng)癥研發(fā)進展（去除終止和無進展）

（5）BET

新興腫瘤治療靶點Bromodomain and Extra-Terminal（BET）家族基因表達與多種實體惡性腫瘤患者預(yù)后及臨床病理特征的關(guān)系，其家族包括BRD2, BRD3, BRD4和BRDT。由于Bromodomain蛋白能夠結(jié)合乙?；慕M蛋白賴氨酸殘基，從而介導下游的染色質(zhì)重塑，轉(zhuǎn)錄調(diào)控等過程。

研究顯示，BET抑制劑能夠抑制淋巴瘤，AML多發(fā)性骨髓瘤，前列腺癌，乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌和非小細胞肺癌等癌癥的生長。

目前多種BET抑制劑正處于臨床試驗中，進展最快的已到達臨床III期，為Resverlogix的apabetalone，用于動脈粥樣硬化和II型糖尿病。

表5 全球BRD抑制劑適應(yīng)癥研發(fā)進展（去除臨床前、終止和無進展）

（6）HMT

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferases,HMTs)是組蛋白修飾的關(guān)鍵酶，其中果蠅zeste基因增強子人體同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)編碼的組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶在藥物研究中具有巨大的臨床意義。該酶突變或異常激活與細胞異常增殖相關(guān)聯(lián)，EZH2靶點抑制劑能夠抑制histone H3 lysine 27 (H3K27)甲基化，從而抑制腫瘤的增長。

由美國Epizyme生物制藥公司和日本衛(wèi)材(Eisai)株式會社共同研制發(fā)現(xiàn)，并于2020年1月23日經(jīng)FDA加速批準上市的泰澤司他（Tazemetostat）作為一款first-in-class的EZH2抑制劑，先后被批準應(yīng)用于EZH2突變淋巴瘤和INI1缺失的軟組織肉瘤。其上市不僅給上皮樣肉瘤患者帶來創(chuàng)新療法，而且標志著表觀遺傳學藥物的又一次突破，其上市將會繼續(xù)增加表觀遺傳學藥物的研發(fā)熱度。

由于EZH2的功能與腫瘤的發(fā)生、化療耐藥、腫瘤細胞的遠處轉(zhuǎn)移及腫瘤干細胞的干性維持及分化密切相關(guān)，是基于表觀遺傳治療腫瘤的一個非常有前景的靶點，開發(fā)高性能的EZH2抑制劑可用于多種適應(yīng)癥，包括非霍奇金淋巴瘤、去勢抵抗性前列腺癌和上皮樣肉瘤、非小細胞肺癌等實體瘤，未來其在解決既往表觀遺傳學藥物難以解決的實體瘤方面的前景是非常可觀的。

表6 HMT抑制劑上市及銷售情況

3.表觀遺傳學藥物的前景展望

較之于經(jīng)典遺傳理論，表觀遺傳學的發(fā)展與完善為腫瘤學科的精準醫(yī)療開辟了一條全新的道路。自2004年FDA批準了第一個表觀遺傳學藥物阿扎胞苷以來，表觀遺傳學藥物邁出了從理論到應(yīng)用的成功的一步。特別是自2006年針對骨髓增生異常綜合征（MDS）的地西他濱獲批，開啟了表觀遺傳學藥物應(yīng)用于腫瘤治療的新篇章。雖然受限于表觀遺傳學藥物的穩(wěn)定性與劑量等因素，這些藥物在實體瘤上的應(yīng)用效果有待提升，但其在血液腫瘤方面的貢獻不容忽視。

在腫瘤的整體發(fā)病率在不斷升高，而治療技術(shù)的進步降低了癌癥的死亡率、延長了患者的生存時間的背景下，擴大的患者數(shù)量和延長的用藥時間進一步激發(fā)了對治療藥物的需求，未來應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域的表觀遺傳學藥物的市場規(guī)模的增長也是大勢所趨。

參考文獻：

Hogg, S.J., Beavis, P.A., Dawson, M.A. et al. Targeting the epigenetic regulation of antitumour immunity. Nat Rev Drug Discov 19, 776–800 (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-020-0077-5

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