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國內(nèi)首例!北京協(xié)和醫(yī)院發(fā)現(xiàn)了一例「抗體陰性」艾滋病

如果你是一個(gè)呼吸科醫(yī)生,收治一個(gè)以「咽痛加重伴發(fā)熱、咯血、呼吸困難 5 月」為主訴的病人入院,會怎樣處理?


北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科、感染內(nèi)科、病理科,就對這么一個(gè)看起來主訴不復(fù)雜的病人進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑\斷,并且給出了一個(gè)讓人震驚的答案:


這是國內(nèi)首例、世界第 26 例蛋白印跡試驗(yàn)陰性,但經(jīng) HIV 核酸檢測陽性診斷的艾滋病;同時(shí),它也是在成人中發(fā)現(xiàn)的世界首例 HIV 抗體陰性艾滋病合并肺部卡波濟(jì)氏肉瘤。


今天,丁香園微信號:dingxiangwang就帶大家一起來看看這個(gè)病例吧。




輾轉(zhuǎn)多個(gè)醫(yī)院

故事發(fā)生在 2011 年,病人是一位 46 歲男性,住在一個(gè)小城市里。


5 個(gè)月前,他突然出現(xiàn)咽痛,當(dāng)時(shí)無咳嗽發(fā)燒扁桃體腫脹等其他癥狀。于是,隨便找到當(dāng)?shù)匾患倚♂t(yī)院就診,醫(yī)院當(dāng)時(shí)給他做了個(gè)血象檢測和 CT 檢測等,發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞有輕微降低,為 2.0 × 109/ L。醫(yī)院的處理是予以口服抗生素抗感染治療 1 月。


但一個(gè)月過后,他未見好轉(zhuǎn),甚至還出現(xiàn)了咯血,于是,又到了另一家稍微大的醫(yī)院繼續(xù)就診。


咯血、雙肺病變、白細(xì)胞減少,肺部感染持續(xù)用抗生素?zé)o效,那結(jié)核?檢查結(jié)果不支持,積極抗結(jié)核治療也無效。那其他占位性病變呢?這一家醫(yī)院給他做了 CT 引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺,結(jié)果是:成纖維組織,出血肉芽改變。肺部惡性腫瘤排除。


換句話說,第二家醫(yī)院的診斷,排除了結(jié)核、排除惡性腫瘤,診斷回到了原點(diǎn)。


到底是什么問題?還是不知道。




柳暗花明,水落石出

百思不得其解下,患者來北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科就診。醫(yī)院又進(jìn)行了系統(tǒng)的檢查及病史回顧。有這么幾個(gè)發(fā)現(xiàn):


第一,患者已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的午后低熱,呼吸困難,體重明顯減輕。聽診出現(xiàn)肺部啰音,氧飽和度為 90%。

第二,患者否認(rèn)有危險(xiǎn)性性行為及吸毒濫用藥物史,但患者三年前曾患有梅毒(青霉素治療后治愈),艾滋病風(fēng)險(xiǎn)不能完全排除。


第三,入院檢查 HIV 初篩試驗(yàn)可疑陽性,但蛋白印跡試驗(yàn)(為目前艾滋病檢測的「金標(biāo)準(zhǔn)」)為陰性。CD4 陽性 T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),才 6 個(gè)/mm3(健康人群平均數(shù)約在 760 左右)。


第四,行肺部穿刺活檢后,病理科專家在鏡下驚異地發(fā)現(xiàn)了肺部病變是卡波西肉瘤(KS)!而這個(gè)病,好發(fā)于免疫功能低下人群及艾滋病人。


病人四次在三個(gè)醫(yī)院做的 CT 檢查對比


病人在協(xié)和病理科做的切片記錄


呼吸科立馬請到感染內(nèi)科會診,鑒于患者的 HIV 初篩和確證實(shí)驗(yàn)結(jié)果,感染科為他做了血漿 HIV 核酸檢測。


這不查猶自可,一查嚇一跳!病人體內(nèi)的 HIV 病毒載量竟高達(dá) 42,969 拷貝 / 毫升。


一錘定音。


在患者在協(xié)和入院 10 天后,診斷終于明確,這是一例 HIV 抗體陰性的艾滋病,伴卡波濟(jì)氏肉瘤的機(jī)會性感染。


隨后,協(xié)和的醫(yī)生該中年男子雖接受積極的抗感染治療和針對卡波濟(jì)氏肉瘤的化療,終因病情已進(jìn)展到艾滋病終末期,于確診兩周后死亡。




艾滋病一般怎么測?

艾滋病檢測一般情況下會分為兩步:初篩和確證。


初篩:


就像是一個(gè)忠實(shí)的守門人,一般是一個(gè)很敏感的試驗(yàn),現(xiàn)在的技術(shù),已經(jīng)可以通過血液、尿液、乃至牙齦滲出液(有些地方說是「口水」或者「唾液」,其實(shí)不太準(zhǔn)確)來得到結(jié)果,檢測方法也有發(fā)光、酶聯(lián)和快速檢測幾種方法。


初篩因?yàn)闃O其靈敏,且獲得一般只需要很短的時(shí)間。所以它能最大限度地發(fā)現(xiàn)感染者,大家回顧一下上面的病例,上述病人,在初篩那個(gè)環(huán)節(jié),是不是已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果有異常?


所以,初篩結(jié)果,在很多時(shí)候,對敏感的醫(yī)生來說,是極好的提示。我們不僅要查,而且要多查。篩查的意義很大,但文章太長,我周五本來就有一篇文章,到時(shí)給大家再詳細(xì)講講。


確證:


當(dāng)發(fā)現(xiàn)初篩有異常的時(shí)候,我們一般會進(jìn)一步檢測,這一步,叫「確證」。


目前用于確證的手段,叫蛋白印跡試驗(yàn)(Western Blot,WB),它也是一種抗體檢測。


確證實(shí)驗(yàn)的結(jié)果解讀示意圖。圖片來源:中國疾病預(yù)防控制中心研究員,國家艾滋病參比實(shí)驗(yàn)室的蔣巖主任


最左邊的圖,是確證實(shí)驗(yàn)強(qiáng)陽性結(jié)果,在很多個(gè)標(biāo)記點(diǎn)上,都有陽性反應(yīng),右邊的只有一個(gè)帶,我們就會說,確診以后是陰性。還有一些已經(jīng)有條帶但是沒有出全,可能有的出了3個(gè)、4個(gè)能診斷(弱陽性),但是有的人只出兩條帶,為不確定。


大多數(shù)人,只要在「窗口期」以后完成了初篩和確證兩個(gè)步驟的試驗(yàn),都能明確自己是否感染艾滋病。


那但是,抗體陰性又是咋回事?




抗體陰性咋回事?

正在哈佛醫(yī)學(xué)院做艾滋病相關(guān)研究的王宇歌博士,給我們解釋了一下關(guān)于

關(guān)于抗體陰性的 HIV 感染的成因兩種猜測:


第一猜測:病毒發(fā)生減毒,因此復(fù)制功能不完全?


這個(gè)說法受到的挑戰(zhàn)比較多。


首先,因?yàn)楹芏辔墨I(xiàn)指出, HIV 抗體陰性的艾滋病患者,RNA 或整合 DNA 的 gag,pol,and env genes 不存在大量基因突變或刪除。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn),就算病毒基因出現(xiàn)突變,也會自己修復(fù),患者的細(xì)胞中,釋放出復(fù)制的病毒,也是完整的「全能型」。


而另一方面,我們發(fā)現(xiàn)了所謂的「抗體陰性」患者,其臨床表現(xiàn),進(jìn)展的兇險(xiǎn),預(yù)后較差,怎么說,看起來,HIV 也并不像發(fā)生了「減毒」。


第二種猜測是,這個(gè)患者,在 HIV 感染前,自身的免疫系統(tǒng)已經(jīng)有缺陷,也就是,「雙重免疫缺陷」。


有學(xué)者認(rèn)為,該類患者本身具有原發(fā)性的體液免疫缺陷,如通常易變免疫缺陷(CVID)及其前驅(qū)疾病,使針對 HIV 膜蛋白抗體無法產(chǎn)生,或產(chǎn)生緩慢, 但目前尚無臨床證據(jù)支持該假說。


除此以外,也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)部分患者具有 HLA 基因型 HLA-B*5802,其與削弱的 CD8 應(yīng)答相關(guān)。


CD8 細(xì)胞所形成的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞(CTL)是人體 HIV 感染以后的主要抗病毒免疫機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn),部分 HIV 抗體陰性的艾滋病患者的 CD8 對 HIV 完全不應(yīng)答,或者應(yīng)答微弱,這可能與患者 CD8 功能、抗原提呈功能,都具有一定關(guān)系。


由于 CD8 不能有效抗病毒,患者疾病進(jìn)展迅猛,CD4 細(xì)胞被大量耗竭,幫助 B 細(xì)胞和抗體分化成熟的 CD4 + Tfh 細(xì)胞消耗殆盡,因此,抗體無法產(chǎn)生。




艾滋病會測不出嗎?

我們昨天在微博發(fā)出了這個(gè)新聞的簡報(bào),很多朋友最為擔(dān)心的,都是這個(gè)問題:艾滋病會測不出嗎?


雖然這樣 HIV 抗體陰性的艾滋病已經(jīng)被報(bào)道了 26 例,但我們兩位筆者均認(rèn)為:該病例仍然屬于較特殊情況,并不具有普遍性。


更重要的是,隨著技術(shù)發(fā)展,我們有更精確的檢測技術(shù),如案例那樣,不是已經(jīng)有核酸檢測,能最終一錘定音嗎?


2014 年美國疾控中心推出了 HIV RNA 檢測 Aptima,該方法不僅使檢測窗口期提前到感染后 11 天,也為解決 HIV 抗體陰性的艾滋病的診斷難題提供了重要的方法。


該方法的推廣更有利于解決術(shù)前診斷,也為緩解部分恐艾患者的精神心理壓力帶來了有力的武器。


簡單說,不需要害怕所謂「檢測不出」的艾滋病,這是極其少見的情況,目前已有的檢測手段,足夠發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)感染。而且對抗艾滋病,我們?nèi)祟?,一直在研發(fā)更有力的武器。(責(zé)任編輯:貓羯座,lightningwing,題圖說明:Gaetan Dugas,被稱為艾滋病的「零號病人」,是一位加拿大飛行服務(wù)人員,他于 1984.3.30 被確認(rèn)為全球首位死去艾滋病的人。)



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