近年來，嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法作為治療癌癥最有效的方法之一，在淋巴瘤的治療中表現(xiàn)出十分滿意的療效，而自體造血干細胞移植（ASCT）亦是治療淋巴瘤非常重要的手段。淋巴瘤患者什么時候選擇CAR-T？什么時候選擇自體移植？兩種治療手段如何巧妙聯(lián)合，為患者帶來更多治療的希望？本文中，北京高博博仁醫(yī)院成人淋巴瘤/骨髓瘤專家胡凱主任以“CAR-T與自體移植的巔峰較量——選擇時機？可否聯(lián)合？”為題，為大家詳細講解了CAR-T與自體移植在淋巴瘤治療中的進展與應用。
（胡凱主任公益科普中）
一、傳統(tǒng)ASCT的治療選擇時機及治療療效
ASCT可作為高危一線鞏固治療及復發(fā)/難治二線有效治療后的鞏固治療，但對化療不敏感的患者ASCT療效不佳。
1、ASCT作為高?；颊咭痪€鞏固治療，是否提高了生存？
首先，什么是“高危因素”？
? 腫瘤負荷高？IPI指數(shù)中-高危、多發(fā)結(jié)外病灶、結(jié)外大包塊>7cm、中樞及骨髓侵犯。
? 患者體能及一般狀況？ECOG評分、合并癥指數(shù)。
? 病理及遺傳學高危因素？高級別、FISH（MYC、TP53斷裂）。
? 分子高危因素？TP53突變、分子高級別。
? 治療敏感性差？中期PET-CT（第2及第4個療程）評估未達到客觀緩解率（ORR）。
（1）將IPI評分作為高危因素，ASCT一線鞏固提高了IPI高?；颊叩纳妗?/strong>
一項隨機對照研究顯示，當未區(qū)分IPI評分時，化療和ASCT組的生存率差異不大【2年無進展生存（PFS）率：69%vs55%；2年總生存（OS）率：74%vs71%】。但IPI高危組中，ASCT組的生存率明顯高于化療組（PFS率：75%vs41%；2年OS率：82%vs64%）?？梢?，ASCT一線鞏固提高了IPI高?；颊叩纳妗?/p>
（2）將中期PET-CT療效評估作為高危因素，ASCT一線鞏固提高了生存。
一項研究基于中期PET-CT療效評估，探索了彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者ASCT一線鞏固治療的效果。對于第2療程PET無效、第4療程有效者，緩解后行ASCT作為鞏固治療。研究結(jié)果顯示，第2療程及4療程PET均有效者，2年P(guān)FS率 89.9%，OS 率94.8%。第2療程PET無效、第4療程有效者，ASCT后生存率明顯提高，2年P(guān)FS率 89.9%，OS 率92.8%?？梢?，ASCT鞏固治療提高了該組患者的生存。所以，療效評估對于臨床后續(xù)的治療以及整體治療策略的制定是非常重要的。
2、復發(fā)/難治的患者，對于化療敏感，ASCT二線鞏固可提高患者的生存
復發(fā)/難治患者對于化療敏感，后續(xù)做ACST二線鞏固是否能提升患者生存呢？一項研究納入了215例復發(fā)難治B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者，將高劑量化療后有效的患者分成化療/放療組（N=54）和ASCT（N=55）組，評估了化療/放療與ASCT二線鞏固對患者生存的影響。研究結(jié)果顯示，ASCT和化療/放療的有效率為：84%vs44%，5年無事件生存（EFS）率：46%vs12%，5年OS率：53%vs32%。可見，移植大概提高了20%的長期生存率。
但是，有些復發(fā)/難治患者雖然對二線化療敏感，也可能對ASCT效果不佳。ASCT治療預后不佳的因素有：① 診斷后12個月內(nèi)復發(fā)；② aa-IPI（年齡調(diào)整的IPI評分）大于1分；③ 在ASCT時PET-CT顯示未能獲得比部分緩解（PR）更好的治療。此外，難治/復發(fā)DLBCL患者，能夠接受ASCT的比例低。HD-ASCT屬于強效療法，部分患者可能無法耐受此治療；對于符合條件的復發(fā)或初始治療無效的患者，挽救化療序貫高劑量自體干細胞移植（HD-ASCT）是標準治療，二線患者取得治愈的可能性僅約10%。
小結(jié)
ASCT是否需要作為“高?；颊摺币痪€鞏固治療，目前尚有爭議，需要明確界定“高危因素”是哪些。中國的患者就診期較晚、復發(fā)/難治后能選擇的新藥較少，對于“高危患者”，建議一線ASCT鞏固治療。ASCT作為復發(fā)后再次緩解的二線鞏固治療，對于化療敏感的患者療效確定，但有條件選擇ASCT的患者有限；化療不敏感的患者療效差。
二、CAR-T治療時代，CAR-T能否用療效來挑戰(zhàn)ASCT地位？
CAR-T細胞治療的出現(xiàn)是淋巴瘤治療的里程碑事件，它在淋巴瘤治療體系中發(fā)揮了重大的作用，尤其是B細胞淋巴瘤的治療效果再上一個臺階。那相較于自體移植，CAR-T的效果如何呢？
1、關(guān)注難治/復發(fā)患者，CAR-T vs ASCT療效如何？
國外一項研究（ZUMA7研究）對比了CAR-T與ASCT作為難治/復發(fā)患者二線治療的療效與安全性。研究結(jié)果顯示，CAR-T組的無事件及無進展生存率（mEFS及PFS）是ASCT組的4倍。CAR-T對比ASCT作為難治/復發(fā)二線治療有生存優(yōu)勢，年齡≥65歲者以及腫瘤負荷高的患者CAR-T組EFS均較ASCT組明顯延長，且CAR-T治療未增加不良反應。原發(fā)耐藥或1年內(nèi)復發(fā)DLBCL患者，CAR-T作為二線治療對比ASCT有明顯優(yōu)勢。
2、高危一線鞏固，CAR-T是否有意義？
既然CAR-T治療復發(fā)難治患者的療效優(yōu)于移植，那有沒有可能用于一線治療呢？ZUMA 12研究對此進行了探索。該研究采用CAR-T治療一線高危大B細胞淋巴瘤，研究結(jié)果顯示，CAR-T作為高?；颊咭痪€治療的ORR為89%，完全緩解（CR）率為78%；12個月的PFS率81%，EFS 率3%，持續(xù)緩解（DOR）率75%，OS率91%，而且安全性可控。
小結(jié)
CAR-T vs ASCT作為二線治療，有明顯生存及療效優(yōu)勢，副反應可控，尤其對原發(fā)耐藥及診斷后一年內(nèi)復發(fā)的患者；CAR-T vs ASCT作為一線鞏固，緩解率高，安全性可控，生存值得期待。
三、當CAR-T與ASCT相遇，會擦出怎樣的火花？
CAR-T聯(lián)合ASCT治療的模式有協(xié)同作用的理論依據(jù)。淋巴瘤具有介于白血病和實體瘤之間的特征，腫瘤免疫抑制微環(huán)境（TME）會限制CAR-T功能，而輸注CAR-T細胞之前強的預處理清淋方案能破壞TME，更有效增強CAR-T細胞的功能和增殖。首先，ASCT的強預處理方案后，免疫抑制性TME會減少，腫瘤負荷明顯下降；其次，在造血重建期間給予CAR-T細胞治療，可以根除移植后的殘余疾病，從而降低復發(fā)率。
國內(nèi)外多項研究表明，CAR-T聯(lián)合ASCT治療的模式可以進一步提高抗腫瘤活性并降低復發(fā)率。
（CAR-T聯(lián)合ASCT治療顯示出令人鼓舞的結(jié)果）
小結(jié)
CAR-T與ACST具有協(xié)同作用，對于特定患者可進一步加深緩解程度，延長生存期，且安全性可控；CAR-T聯(lián)合ASCT治療的模式可以進一步提高抗腫瘤活性并降低復發(fā)率。
四、治療方案的選擇及病例分享
治療紛繁復雜，如何為患者選擇治療方案呢？
首先，治療前針對疾病進行充分溝通，了解目前的疾病狀態(tài)，制定完整細致的全套治療方案。其次，在治療過程中充分溝通，爭取患者及家屬最大程度的配合。最后，建立完整的病情評估體系及流程，并根據(jù)病情調(diào)整治療方案，治療后進行密切的隨訪。
病例一，男性，55歲，DLBCL，非生發(fā)中心亞型
入我院治療前：
? PET-CT：病灶累及縱膈、腹腔、甲狀腺、肝胃間隙、心包、胃、腹膜、腸管等。
? 心臟超聲提示心包積液（大量）；冠脈CTA提示：肺栓塞，右心底軟組織腫塊累及右心房、右心室。
? 外院R-CDOP×5達到PR；PD-1 ICE，疾病進展（PD）（左頂葉皮層下淋巴瘤合并出血及腦水腫）；RCEPP×2疾病進展。
2021年3月我院接診，診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤（IVA期）。
? PET-CT：胸膜、雙肺、心臟腫物、盆腔小腸、多發(fā)肌肉占位，淋巴瘤多發(fā)浸潤。
? 超聲穿刺活檢（左下肢新發(fā)），DLBCL，non-GCB；免疫組化：CD19（ ）。
? 血液腫瘤相關(guān)基因突變篩查檢測：ARIDlA、BTG2、PIM1、AIM1、ALK、BT、TG2、CCND3、CD58、CD79B、DUSP2、HISTIHIE、KMT2D、MYD88、NPM1。
? 心臟超聲：右房室多個中等偏低回聲團塊，橫跨三尖瓣，與右房、室壁粘連，7.3×4.4cm。
針對該患者，我們臨床采用來那度胺 BTK抑制劑 Pola-BR減瘤策略，后進行人源化CD19 CAR-T治療。之后采集自體干細胞，行ASCT 人源化CD22 CAR-T治療，患者最終達到無病生存。
病例二，女性，31歲，原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤
入我院治療前：
? 免疫表型：異型淋巴細胞Bc1-2（ 80%），Bcl-6（ ），CD10（-），CD19（ ），CD20（ ），CD22（ ），CD23（ ），CD30（ ），CMVC（ 30%），EBER（-），K167（ 90%），MUM-1（ ）。
? 外院采用R-DA-EPOCH×4、GVD PD1單抗×2治療，疾病進展（頭顱核磁發(fā)現(xiàn)小腦占位），高劑量MTX GVD PD-1單抗 鞘注仍然進展。
2019年9月我院接診，診斷：原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤。
? 胸部CT：左前縱隔內(nèi)見腫塊影，4.7×7.6×8.9cm，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。
? 頭顱核磁：小腦異常信號。
臨床給予減瘤方案×3次 自體外周血造血干細胞采集，自體造血干細胞移植（預處理BEAM方案） 鼠源CD19 CAR-T治療，并聯(lián)合縱膈局部放療、PD1單抗治療，后給予人源化CD20 CAR-T治療，PD1單抗治療。2020年9月PET-CT評估顯示CR，目前無病生存。
病例三，男性，21歲，Burkitt淋巴瘤
入我院治療前：
? 就診于外院普外科，診斷為“腸套疊”，手術(shù)：腫瘤直徑約2.5cm，侵及腸壁全層，回盲瓣、闌尾；結(jié)腸周圍淋巴結(jié)可見腫瘤累及；
? FISH結(jié)果提示該標本存在C-MYC基因斷裂重組。外院給予Hyper-CVAD-A方案及Hyper-CVAD-B方案，疾病復發(fā)。
2019年1月我院接診，診斷：伯基特淋巴瘤IVA期。2019年10月超聲引導下穿刺活檢術(shù)病理回報提示（左腹部），Burkitt淋巴瘤。
? 免疫組化：CD20（ ，95%強），CD19（ ，95%強），CD22（ ，95%強），CD38（ ，95%強），CD10（ ），C-myc（85% ）TdT（-），P53（95%，強弱不一，野生型）PD-1（-），PD-L1（背景細胞 ），BCL2（-），BCL6（ ），Ki-67（95% ），原位雜交結(jié)果：EBV-EBER（-）。
? 血液腫瘤相關(guān)基因突變篩查檢測：TP53、ID3、GNA13、TPMT變異。
臨床給予減瘤方案×2 鞘注2次，后行鼠源CD19 CAR-T治療，采集自體外周血造血干細胞，自體造血干細胞移植（預處理BEAM方案） 人源化CD22 CAR-T治療，后行人源化CD20 CAR-T鞏固，2020年9月PET-CT評估顯示無活性代謝灶。
結(jié)語
針對復發(fā)/難治彌漫大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL），減瘤化療過程中應根據(jù)患者情況及治療效果適時采集造血干細胞。減瘤后有些患者能夠達到完全緩解（CR）：如果是二線化療達到CR，后續(xù)可以做自體移植，按傳統(tǒng)方法治療；如果是≥三線化療才達到CR的患者，單純做自體移植往往不夠，建議做自體移植聯(lián)合CAR-T治療。
還有一些患者減瘤治療沒有達到CR，這部分患者分為兩類：一類是部分緩解（PR），一類是疾病穩(wěn)定/進展（SD/PD）。針對PR患者，建議先做CAR-T進一步降低腫瘤負荷，達到CR后再做自體移植聯(lián)合CAR-T治療；針對SD/PD患者，不建議繼續(xù)化療，可以嘗試免疫治療。即便免疫治療只能達到部分緩解，至少能為患者爭取到休養(yǎng)生息的時間，可能改善患者整體的狀態(tài)，后續(xù)再嘗試其他的治療方案。
總的來說，R/R DLBCL的治療策略強調(diào)個體化和精準化治療，治療的每一步都要認真思考、反復斟酌與密切觀察。
■ 本文專家介紹
胡凱主任
主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，成人淋巴瘤專家。
高博醫(yī)學（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院血液四科（成人淋巴瘤科）主任。內(nèi)科畢業(yè)于華西醫(yī)科大學，2012年獲得北京大學醫(yī)學部內(nèi)科血液病專業(yè)博士學位。2005年至2019年就職于北京大學第三醫(yī)院，2019年至今就職于北京高博博仁醫(yī)院。目前從事血液惡性腫瘤的多學科綜合治療，擅長淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病的早期診斷，以內(nèi)科化療為主的綜合規(guī)范化治療、分子靶向治療、自體/異體造血干細胞移植及生物治療，對生物標志物指導下的免疫治療有深入研究，熟悉掌握淋巴瘤的最新國際診療規(guī)范。參與20余項國際、國內(nèi)多中心臨床研究，及時掌握國際淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤診治前沿新動向。第一作者及通信作者發(fā)表中英文論文30余篇，參編參譯著作5本。
學術(shù)任職：中國老年學學會老年腫瘤專業(yè)委員會委員，中國健康管理協(xié)會健康科普專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細胞移植及細胞治療專業(yè)委員會委員，北京腫瘤協(xié)會臨床研究專業(yè)委員會委員，北京市醫(yī)學會血液委員會青年委員。
科研成果及獲獎情況：
1.實用新型專利，發(fā)明名稱：一種分離裝置，專利號：201420394032X
2.EHA口頭匯報：
1）. Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.
3.ASH口頭匯報：
1）. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Conditioning Including Donor Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Multiple Myeloma
2）. Auto Hematopoietic Stem Cell Transplantation Combined with Another Target Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma after Failure of Murinized CD19-CAR-T Therapy
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