在這個(gè)倡導(dǎo)精準(zhǔn)治療的時(shí)代，肺癌患者對(duì)基因突變應(yīng)該不會(huì)陌生，因?yàn)檎急?5%的肺腺癌患者會(huì)常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)，占比30%的肺鱗癌患者，如果是穿刺標(biāo)本，也會(huì)被推薦做基因檢測(cè)。
一項(xiàng)回顧性研究(Genomic characteristics of driver genes in Chinese patients with non-small cell lung cancer, doi: 10.1111/1759-7714.13757)納入了7395例我國(guó)非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)切除或活檢標(biāo)本，使用二代基因測(cè)序分析了所有患者的基因突變類型。
68.5%的患者存在基因突變。其中，EGFR突變占比51.7%、ALK重排占比7.2%、MET異常占比5.6%、RET重排占比1.4%、ROS1重排占比0.9%、NTRK重排占比0.6%、HER-2異常占比7.0%、KRAS突變占比13.1%。
將男女患者區(qū)分來看的話，女性的EGFR突變率(69.1%)顯著高于男性(38.5%)，而男性的KRAS突變率17.5%顯著高于女性的7.3%， 同時(shí)男患者的MET變異率6.5%也明顯高于女患者的4.5%。而ALK、BRAF、RET、ROS1、HER-2的異常發(fā)生率，男女患者之間沒有明顯差異。
就年齡因素來看，HER-2突變、ALK突變?cè)?strong><40歲的患者中更常見，而BRAF突變?cè)?strong>>40歲的患者中更常見。KRAS突變的發(fā)生率會(huì)隨年齡增加而增加，而EGFR突變?cè)?gt;40歲的患者中的發(fā)生率則隨年齡增加而降低。其余的MET、ROS1、RET突變發(fā)生率則沒有明顯的年齡相關(guān)性。
▋▏各類基因變異的影響
自2011年的克唑替尼上市以來，非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物百花齊放。
無論是奧希替尼作為IB-IIIA期EGFR陽性患者手術(shù)后的輔助治療藥物（ADAURA研究），將中位無病生存期DFS延長(zhǎng)至65.8個(gè)月，還是阿來替尼治療亞洲ALK陽性晚期患者（ALESIA研究），將中位無進(jìn)展生存期PFS延長(zhǎng)至41.6個(gè)月，這些患者的癌癥治療過程已經(jīng)越來越趨向慢病化管理。
所以說通過基因檢測(cè)精準(zhǔn)劃分人群，對(duì)于肺癌患者來說意義尤其重大，不光可以指導(dǎo)靶向用藥，還具有評(píng)估預(yù)后、輔助監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)和耐藥等多重作用。
在最新發(fā)布的2023版CSCO肺癌診療指南里，I級(jí)推薦除了對(duì)EGFR、ALK、ROS1、RET、MET14跳躍突變檢測(cè)外，新增了對(duì)BRAF V600突變、NTRK融合突變的檢測(cè)。II級(jí)推薦還建議進(jìn)行KRAS、HER-2突變、MET擴(kuò)增等基因變異檢測(cè)。
EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）又名HER1，表達(dá)于正常上皮細(xì)胞表面，是受體酪氨酸激酶家族的一員，主要參與Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK 通路和PI3K/Akt/mTOR通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。EGFR的過表達(dá)通常與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)、預(yù)后差有關(guān)。
EGFR 突變中最常見的是19號(hào)外顯子缺失（19del）和 21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變，它們也被稱為敏感突變，占全部 EGFR 突變的90%，其余10%的患者表現(xiàn)為罕見突變G719X、S768I、L861Q點(diǎn)突變或復(fù)合突變。
存在EGFR突變的肺癌患者，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，都不建議免疫治療，因?yàn)椴粌H療效有限，還會(huì)增加后續(xù)用靶向藥的不良反應(yīng)，所以對(duì)于新診斷的晚期NSCLC患者，專家共識(shí)建議在免疫治療之前先做基因檢測(cè)。
ALK（間變性淋巴瘤激酶），肺癌中最常見EML4和ALK 這兩個(gè)基因片段的融合，表達(dá)出的新融合蛋白EML4-ALK，將異常激活下游信號(hào)通路，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路、參與細(xì)胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路和JAK-STAT3通路，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
ALK突變更常見于年輕患者(中位年齡為55歲)和從不吸煙或輕度吸煙的腺癌患者，其中約70%從不吸煙。
ROS1原癌基因編碼ROS1蛋白，它與ALK在激酶結(jié)構(gòu)域之間存在77%的同源性，因此ALK抑制劑克唑替尼在治療ROS1融合陽性的NSCLC中具有明顯療效。
ROS1基因變異包括融合、突變和擴(kuò)增，其中融合主要類型，目前至少發(fā)現(xiàn)55種伴侶基因，不同腫瘤的有不同的伴侶基因，NSCLC的主要伴侶基因?yàn)镃D74。
在NSCLC中，ROS1融合不與其他驅(qū)動(dòng)基因突變（EGFR、ALK等）同時(shí)發(fā)生，在EGFR/ALK/KRAS均陰性的患者中突變率可達(dá)5.7%。另外，ROS1融合陽性的患者一般年齡偏小，多為女性，且從不吸煙或輕度吸煙。因此，共識(shí)推薦所有含腺癌成分的晚期NSCLC患者，在檢查EGFR、ALK的同時(shí)檢測(cè)ROS1基因。
MET是一種廣泛表達(dá)的細(xì)胞表面受體，與細(xì)胞外HGF結(jié)合，激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK途徑，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、運(yùn)動(dòng)、遷移和血管生成。
MET基因變異主要有MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變、MET基因擴(kuò)增和MET蛋白過表達(dá)。
其中，MET基因14外顯子跳躍突變肺癌惡性程度高、預(yù)后較差，對(duì)化療和免疫治療不敏感，主要以老齡、女性、無吸煙史或肺腺癌患者居多。
MET基因擴(kuò)增和MET蛋白過表達(dá)常見于對(duì)EGFR抑制劑、ALK抑制劑耐藥后，如MET擴(kuò)增約占EGFR-TKI耐藥機(jī)制的5%-20%，也可在初次診斷時(shí)獨(dú)立出現(xiàn)或伴隨其他基因異常同時(shí)發(fā)生。
NTRK（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達(dá)。
肺癌中常見NTRK1與TPR基因的融合，導(dǎo)致TRK融合蛋白處于持續(xù)活躍狀態(tài)，驅(qū)動(dòng)TRK融合腫瘤的擴(kuò)散和生長(zhǎng)。NTRK融合通常不與EGFR、ALK、ROS1等其它驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)出現(xiàn)。
BRAF基因編碼B-RAF蛋白，RAF蛋白激酶家族（ARAF、BRAF和CRAF）是RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路的核心組成部分，可傳導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化等信號(hào)并參與完成成熟細(xì)胞功能。
BRAF突變通常發(fā)生在蛋白激酶激活區(qū)域，包括點(diǎn)突變、小片段缺失、擴(kuò)增、基因融合等，以BRAF V600E點(diǎn)突變最為常見，突變后導(dǎo)致刺激下游通路過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，檢查點(diǎn)相關(guān)通路異常，腫瘤細(xì)胞過度增殖。BRAF突變幾乎不與KRAS突變同時(shí)發(fā)生。
RET原癌基因編碼RET蛋白，也屬于受體酪氨酸激酶蛋白家族，它依賴于GDNF家族配體和其共受體形成復(fù)合物來參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。
RET基因變異的類型包括基因突變（38.6%）、基因融合（30.7%）、基因擴(kuò)增（25%）、基因重排、重復(fù)和缺失，其中基因點(diǎn)突變和基因融合能使RET基因逃脫配體的調(diào)控，持續(xù)激活誘發(fā)腫瘤生成。
在NSCLC中最常見的融合為KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET，RET融合是EGFR-TKI耐藥機(jī)制之一。RET融合NSCLC患者的特征大多相對(duì)年輕，多為非吸煙者，伴其它驅(qū)動(dòng)基因突變的可能性低，分期晚，易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。
HER-2是重要的新興驅(qū)動(dòng)基因，亞洲NSCLC患者的HER-2突變率要高于歐美人群。具有HER-2異常的NSCLC往往預(yù)后不良并且對(duì)常規(guī)化療方案不敏感。
HER-2突變更常見于女性患者，且大多無吸煙史，另外，相比其他驅(qū)動(dòng)基因突變，HER-2突變的NSCLC在影像學(xué)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，且更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。同時(shí)有研究顯示，HER-2突變的患者在治療期間更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并且總生存期明顯偏短。
此外，HER-2突變和擴(kuò)增也是EGFR-TKI耐藥的機(jī)制之一。
KRAS原癌基因編碼RAS蛋白。KRAS蛋白通過激活和失活的構(gòu)象循環(huán)來調(diào)控RAF-MEK-ERK通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及RALGDS?RAL通路等多個(gè)下游信號(hào)通路。
KRAS蛋白通常以點(diǎn)突變（多發(fā)生在N端的第12、13和61、146位）的形式發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致持續(xù)的激活狀態(tài)，從而影響下游信號(hào)刺激細(xì)胞增殖、遷移，最終生成腫瘤。
KRAS突變?cè)诓煌[瘤中有明顯的差異，肺癌中以KRAS G12C突變更常見，而KRAS G12D在胰腺癌和結(jié)直腸癌中更常見。
▋▏如何科學(xué)檢測(cè)基因
一般來說，晚期肺癌患者都會(huì)做基因檢測(cè)，而對(duì)于可手術(shù)的I-III期NSCLC患者，也強(qiáng)烈推薦做基因檢測(cè)，高?；颊吣軌驈陌邢蛑委熤蝎@益。
可以選擇做傳統(tǒng)單基因檢測(cè)，比如先檢測(cè)EGFR，再檢測(cè)ALK，如果都陰性再考慮檢測(cè)別的基因，因?yàn)镋GFR和ALK這兩個(gè)突變占比已經(jīng)超過60%，所以這樣檢測(cè)的價(jià)格便宜，性價(jià)比高。
如果為了避免遺漏最好的治療方案，或者錯(cuò)過最佳治療時(shí)間，或者反復(fù)檢測(cè)浪費(fèi)寶貴的活檢組織，經(jīng)濟(jì)條件允許的患者也可以選擇高通量測(cè)序NGS，一次性的全基因檢測(cè)。
《少見驅(qū)動(dòng)變異陽性肺癌診療專家共識(shí)》里對(duì)于少見驅(qū)動(dòng)基因的檢測(cè)，推薦大panel的DNA二代測(cè)序作為首選，RNA測(cè)序作為補(bǔ)充；測(cè)序基因panel至少應(yīng)包括不少于50個(gè)基因的1類變異。
▋▏如何選擇靶向藥
靶向治療與免疫治療的先后順序很重要?？傮w而言，攜帶BRAF突變，或者KRAS/TP53共突變的患者，能從免疫治療中獲益最大，但是對(duì)EGFR、ALK、ROS1或者其它驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，則很難從一線免疫治療中獲益。下面對(duì)每種基因突變的靶向治療做詳細(xì)說明。
如：奧希替尼、阿美替尼
EGFR突變的靶向藥物選擇非常之多，晚期NSCLC患者，使用EGFR靶向治療，總體的無進(jìn)展生存期可達(dá)到9.2-18.9個(gè)月，遠(yuǎn)好于使用化療的5.5-7.9個(gè)月。
目前對(duì)于EGFR突變最佳的一線治療是使用第三代靶向藥奧希替尼或阿美替尼或伏美替尼，如奧希替尼一線治療的中位總生存期達(dá)到38.6個(gè)月。所以對(duì)于個(gè)人而言，做好基因檢測(cè)了解耐藥情況，合理序貫用藥，完全可以實(shí)現(xiàn)更久的生存。
如：阿來替尼、布格替尼
我國(guó)批準(zhǔn)的ALK靶向藥也有三代，可提供豐富的治療選擇。ALK之所以被稱為鉆石靶點(diǎn)，就是因?yàn)樗陌邢蛑委熃M合有望給患者實(shí)現(xiàn)超過八年的長(zhǎng)久生存。
總體來說，二代/三代ALK抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移的效果會(huì)比一代更好。有明確優(yōu)秀生存數(shù)據(jù)的阿來替尼，治療亞裔患者的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到41.6個(gè)月，5年總生存率達(dá)到66.4%。
如：克唑替尼、恩曲替尼
克唑替尼治療東亞ROS1陽性晚期NSCLC患者（OO-1201研究）的ORR約為71.7%，中位PFS達(dá)15.9個(gè)月。EUCROSS研究分析亞組數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)攜帶TP53突變或腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。
恩曲替尼治療的ORR為77.0%，中位PFS為19.0個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.6個(gè)月。
克唑替尼治療后耐藥的患者如何用藥呢？需要重新做基因檢測(cè)以了解產(chǎn)生耐藥的機(jī)制，才能制定下一步治療方案。不過，有小樣本真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，克唑替尼耐藥后序貫洛拉替尼，中位OS達(dá)到90.3個(gè)月。
如：賽沃替尼、卡馬替尼
目前國(guó)內(nèi)只有賽沃替尼一款靶向藥獲批治療MET 14跳突NSCLC患者。卡馬替尼和特泊替尼在CSCO指南里有推薦，但是還未獲批，所以用虛線框表示。
賽沃替尼治療的ORR為49.2%?？R替尼治療的總體ORR為41%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月，其中對(duì)于初治患者亞組的效果會(huì)更好，ORR為68%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月。特泊替尼治療的ORR為46%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月。
如：恩曲替尼、拉羅替尼
我國(guó)已上市兩款靶向藥：拉羅替尼和恩曲替尼，用于治療NTRK融合實(shí)體瘤。
拉羅替尼治療NTRK陽性的各類實(shí)體瘤患者，整體緩解率為75%，并且緩解持續(xù)時(shí)間非常長(zhǎng)，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到35.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到25.8個(gè)月。
恩曲替尼治療NTRK陽性的實(shí)體瘤患者，整體緩解率為81%，中位無進(jìn)展生存期為30.3個(gè)月，且對(duì)有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR達(dá)到了100%。
如：達(dá)拉非尼、曲美替尼
達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療BRAF V600E陽性晚期NSCLC患者的ORR為64%，中位PFS為14.6個(gè)月，中位OS為24.6個(gè)月。對(duì)我國(guó)患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ORR可以更高，達(dá)到75%。
如：普拉替尼、賽普替尼
我國(guó)已批準(zhǔn)兩款RET抑制劑普拉替尼和賽普替尼。
普拉替尼治療經(jīng)治患者的客觀緩解率為61%，治療初治患者的客觀緩解率為73%。
賽普替尼治療經(jīng)治患者的客觀緩解率為61.1%，治療初治患者的客觀緩解率為84.1%，同時(shí)抗腦轉(zhuǎn)的效果也很好，顱內(nèi)的客觀緩解率達(dá)到84.6%。
如：德曲妥珠單抗、吡咯替尼
我國(guó)還沒有批準(zhǔn)HER-2突變肺癌適應(yīng)癥的靶向藥。
DESTINY-Lung02研究證明了德曲妥珠單抗(DS8201)在經(jīng)治HER-2突變患者中的療效與安全性，F(xiàn)DA也基于此研究加速獲批DS8201在肺癌中的適應(yīng)癥。
研究數(shù)據(jù)顯示，ORR高達(dá)58%，疾病控制率超90%，疾病進(jìn)展患者<4%。
此外，CSCO指南也指出，患者可以考慮TKI類藥物，比如吡咯替尼。
如：Sotorasib、Adagrasib
無論是國(guó)內(nèi)CSCO指南還是國(guó)外NCCN指南，目前一線治療方案還是化療、或者化療 免疫治療±抗血管藥物，二線及以上考慮靶向藥治療（我國(guó)還未批準(zhǔn)靶向藥）。
Sotorasib治療的最新數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為40.7%，中位無進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月，總生存期為12.5個(gè)月。Adagrasib的療效相仿，ORR為42.9%，中位無進(jìn)展生存期為6.5個(gè)月，總生存期為12.6個(gè)月。
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