本文節(jié)選自北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2014屆博士研究生崔立強(qiáng)畢業(yè)論文《中國大陸地區(qū)股骨頭壞死病因?qū)W調(diào)查及危險(xiǎn)因素初步分析》，特此致謝！免責(zé)聲明：本文結(jié)論來自數(shù)家醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)，并不能完全代表全國各地區(qū)股骨頭壞死分布特點(diǎn)，僅供參考。股骨頭壞死（通常分為創(chuàng)傷性股骨頭壞死和非創(chuàng)傷性股骨頭壞死，后者又稱為股骨頭無菌性壞死或股骨頭缺血性壞死。其本質(zhì)是在復(fù)雜因素作用下的骨細(xì)胞的死亡，進(jìn)而引起骨質(zhì)改變，造成軟骨下骨骨折、塌陷及股骨頭形狀功能的改變。而骨細(xì)胞凋亡的重要直接原因之一被認(rèn)為是股骨頭供血障礙。在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中有分為病因明確的股骨頭壞死和特發(fā)性股骨頭壞死，隨著研究的進(jìn)展越來越多原本認(rèn)為是特發(fā)性的股骨頭壞死找到了明確的新的病因。
近年來研究估計(jì)，全世界范圍內(nèi)股骨頭壞死患者多達(dá)2000多萬例，中國股骨頭壞死患者數(shù)量估計(jì)為500萬~750萬例，美國每年新發(fā)病例約1.5萬~2萬，日韓國的年發(fā)病率約28.91/萬人，日本每年有2500~3000例新發(fā)病例，其2004年的年發(fā)病率為8.93/萬人，而我國每年的新發(fā)病例數(shù)估計(jì)為10萬~20萬，且這一比例近年來還在不斷上升。股骨頭壞死中男性患者多見，是女性患者的2~3倍；發(fā)病年齡高峰一般為30~50歲青壯年，其中60%以上病例為雙側(cè)股骨頭壞死（編者按：一說為80%的病例為雙側(cè)）。來自日本的全國性研究報(bào)道了股骨頭壞死性別比例約為3：2（男：女）；而這一比例在韓國的全國性調(diào)查研究中約為7:3（男：女）。
股骨頭壞死的病因構(gòu)成已為很多研究者所描述，通常認(rèn)為非創(chuàng)傷性比創(chuàng)傷性多，占70%以上，非創(chuàng)傷性股骨頭壞死大多可以用激素應(yīng)用和酗酒來解釋。除此以外的部分被認(rèn)為是原因不明的特發(fā)性病例，在這些病例中，存在一些潛在的病因有待確證，如股骨頭骨骶滑脫、減壓病、結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，鐮狀細(xì)胞貧血、凝血系統(tǒng)疾病、病毒感染、高脂血癥、脂肪栓塞綜合征、腫瘤化療、器官移植、慢性肝病、痛風(fēng)以及其他一些代謝性骨病等。長期激素應(yīng)用是一類較為明確的病因，也是多年來備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)，關(guān)于激素性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制，對(duì)骨骼、血管內(nèi)皮、脂肪細(xì)胞等的作用機(jī)制研究較多有關(guān)患者為什么應(yīng)用激素的原發(fā)病分析及激素用量和時(shí)間，也有一些初步的研究結(jié)果，但結(jié)果差異性較大，尚無統(tǒng)一結(jié)論。
除了股骨頭壞死的病因構(gòu)成比例，還有許多值得研究調(diào)查的有關(guān)股骨頭壞死發(fā)病特征的信息，例如，大劑量激素是引起股骨頭壞死的公認(rèn)原因之一，但究竟是哪些原發(fā)疾病使用激素更易患股骨頭壞死，其原發(fā)病的比例如何等；使用激素時(shí)，具體多少劑量，什么方式意味著風(fēng)險(xiǎn)還存在爭議。通常認(rèn)為在2-3月時(shí)間內(nèi)使用超過2000mg潑尼松即構(gòu)成高危因素。在實(shí)際使用激素的過程中，很難界定多少激素量是引起骨壞死的閾值，不同患者的易感性存在很大的個(gè)體差異。與激素相同，大量長期飲酒也是股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素，但與激素性不同，已有多項(xiàng)研究表明飲酒量與股骨頭壞死的發(fā)生存在劑量效應(yīng)關(guān)系。飲酒量越大，發(fā)生骨壞死的幾率隨之增加。
本項(xiàng)研究旨在彌補(bǔ)此類研究的空缺，通過調(diào)查統(tǒng)計(jì)整理，得出股骨頭壞死在中國范圍內(nèi)的病因?qū)W構(gòu)成比例的基本數(shù)據(jù)，并嘗試研究股骨頭壞死的發(fā)病情況和基本流行病學(xué)特征。
本項(xiàng)研究是一項(xiàng)回顧性病歷調(diào)查研究，納入了中國大陸地區(qū)9家大型三甲醫(yī)院共7224例住院患者（2010年1月至2013年12月）。依據(jù)研究目的及相應(yīng)的信息釆集內(nèi)容，設(shè)計(jì)信息統(tǒng)計(jì)表格，并建立數(shù)據(jù)庫錄入系統(tǒng)。專人查閱患者入院記錄并逐例錄入信息；病例信息來源于住院患者病歷記錄（紙版或電子版）及各中心提供的病歷信息統(tǒng)計(jì)表格，研究者通過對(duì)上述信息進(jìn)行分析匯總，得到股骨頭壞死病因?qū)W構(gòu)成比及其他相關(guān)信息和結(jié)論。創(chuàng)傷行股骨頭壞死：創(chuàng)傷性股骨頭壞死的病因一般較為明確，有股骨頸骨折病史，行手術(shù)內(nèi)固定治療或保守牽引治療，數(shù)月或數(shù)年后患側(cè)發(fā)生股骨頭壞死則界定為創(chuàng)傷性股骨頭壞死。此外，一些有明確髖關(guān)節(jié)脫位、髖白骨折的患者也歸入此類。非創(chuàng)傷性股骨頭壞死：非創(chuàng)傷性股骨頭壞死主要分為激素性股骨頭壞死、酒精性股骨頭壞死和特發(fā)性股骨頭壞死，以及其他一些少見病因的股骨頭壞死，如：股骨頭骨骺滑脫，減壓病，鐮狀細(xì)胞貧血，凝血系統(tǒng)疾病，病毒感染，高脂血癥，脂肪栓塞綜合征，慢性肝病，其他一些代謝性骨病等；這一部分的病因歸類遵循以下原則：明確說明原發(fā)疾病，及起病時(shí)間及適用劑量的；明確說明原發(fā)疾病，起病時(shí)間，未說明劑量但提到大量應(yīng)用激素；明確說明原發(fā)疾病，未說明時(shí)間和劑量，但提到大量或長期使用；未明確說明原發(fā)疾病，但強(qiáng)調(diào)長期，或大量應(yīng)用激素病史的情況；【激素劑量換算：5mg潑尼松（強(qiáng)的松）=4mg潑尼松龍（強(qiáng)的松龍）=0.75mg地塞米松=25mg氫化可的松】不列入的情況：未明確說明上述信息，僅提及曾有激素使用史的結(jié)合病歷中其他信息，若無其他明確提示，則不列入激素性股骨頭壞死。B. 符合以下條件的列入酒精性股骨頭壞死：
病歷中明確記錄飲酒類型，時(shí)間及飲酒量，且飲白酒大于每周400ml(約合320g或6兩；或每周飲啤酒超過6瓶（12聽）；或飲其他類型酒超過相應(yīng)劑量；時(shí)間超過5年（或病歷中明確提示近年有大量酗酒史；不列入的情況：飲酒量少，病歷提示飲酒頻率較低等情況的不列入酒精性股骨頭壞死；C.特發(fā)性股骨頭壞死：
不能列入上述任何情況者暫歸入特發(fā)性股骨頭壞死，并病史信息中尋找其他可能的潛在病因，填入在“是否患有其他疾病一欄中”。
本項(xiàng)研宄共納入7224名診斷為股骨頭壞死的住院患者，根據(jù)病歷的完整程度，最終納入病歷6352份，總體上完成度接近百分之九十，如表所示：圖3.1股骨頭壞死患者總體年齡段分布示意圖，圖中可見發(fā)病年齡峰值位于40-49歲年齡段；
圖3.2 股骨頭壞死患者不同性別年齡段分布比較，圖中可見，男性發(fā)病年齡峰值
位于40-49歲年齡段，女性發(fā)病年齡峰值位于50-59歲年齡段；圖4 各中心患者性別比例分布示意圖，黒色條紋表示男性比例，淺色條紋表示女性比例
通過研究發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死患者的主要年齡集中在40-50歲區(qū)間，其平均年齡大約在45歲左右，男性患者的發(fā)病年齡平均比女性早3-4年。在所有中心的調(diào)查中，男性患者均多于女性患者，總體上男女比例為7:3。但不同中心的性別比例存在明顯差異。（編者按：這與中原地區(qū)股骨頭壞死患者年齡分布規(guī)律明顯不同。）股骨頭壞死病因?qū)W構(gòu)成比例
股骨頭壞死的病因?qū)W分析是本項(xiàng)研究的重點(diǎn)之一，常見的股骨頭壞死分為非創(chuàng)傷性壞死和創(chuàng)傷性壞死，其中非創(chuàng)傷性壞死又常被稱為股骨頭無菌性壞死或股骨頭缺血性壞死，其常見的病因?yàn)殚L期或大量使用各類糖皮質(zhì)激素，常見的如強(qiáng)的松，地塞米松，甲強(qiáng)龍等；病因還常見于長期大量飲酒；除此以外，還有一些其他原因?qū)е碌墓晒穷^壞死，如減壓病、高脂血癥、鐮狀細(xì)胞貧血等，除去明確病因的患者，還有相當(dāng)多的一部分患者沒有明確的病因，統(tǒng)稱特發(fā)性股骨頭壞死，本項(xiàng)研究的重點(diǎn)之一就是通過匯總大量股骨頭壞死病例，統(tǒng)計(jì)股骨頭壞死病因的構(gòu)成比例，如表7所示：在所有患者中，激素性股骨頭壞死占24.40%，酒精性股骨頭壞死占31.30%，創(chuàng)傷性股骨頭壞死占16.89%，特發(fā)性股骨頭壞死占29.56%。不同性別患者病因構(gòu)成比：
以上結(jié)果描述了本項(xiàng)研究所有患者的總體病因構(gòu)成比例，但不同性別的患者其發(fā)生股骨頭壞的病因構(gòu)成比例存在明顯差異，以下介紹不同性別患者的病因構(gòu)成比例。如表中所示：
本項(xiàng)研究的股骨頭壞死患者中，有1551名激素性股骨頭壞死患者，其中380人病歷未明確記錄原發(fā)疾病，通過對(duì)其余1171例患者的原發(fā)病因進(jìn)行歸納得到不同病因患者的數(shù)量及比例，如表9.1所示。表9.1 激素性股骨頭壞死原因分析
在所有激素性股骨頭壞死的患者中，原發(fā)病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者數(shù)量最多，是第2位的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的近3倍；當(dāng)總體上使用激素的原發(fā)病從單病種角度看病因比較分散，除系統(tǒng)性紅斑狼瘡數(shù)量較多外，其他疾病并沒有明顯的體現(xiàn)出集中的趨勢(shì)；為了方便分析，我們對(duì)疾病的病因進(jìn)行了進(jìn)一步的歸納，如表9.2所示：處在第一位的是自身免疫性疾病。
*藥物不當(dāng)使用/超適應(yīng)癥用藥主要包括慢性呼吸道感染，慢性腰腿痛等；由于病歷記錄詳細(xì)程度限制，無法納入所有不當(dāng)使用的病歷；另一方面，不當(dāng)使用的定義也并無嚴(yán)格的界定，此處歸納的是明顯超適應(yīng)癥用藥的情況；**其他疾病包括一些病歷中未進(jìn)行詳細(xì)描述或僅有例的疾病，例如：斑禿，低顱壓，腫瘤放療，婦科疾病（具體不詳），干細(xì)胞治療（具體不詳），心肌炎，聲帶手術(shù)，風(fēng)濕性心臟病，流產(chǎn)手術(shù)，口腔潰瘍，頸部腫塊手術(shù)，疥瘡等。激素性股骨頭壞死的分類中，前4類占了所有病例的近四分之三，尤其是自身免疫性疾病，此類疾病占據(jù)了近一半（47%）的比例，是激素性股骨頭壞死的最主要的病因。
創(chuàng)傷后手術(shù)內(nèi)固定后壞死時(shí)間范圍：創(chuàng)傷性股骨頭壞死占所有股骨頭壞死的六分之一（16.9%），其髖關(guān)節(jié)脫位39例（3.8%），髓臼骨折41例（3.9%），股骨頸骨折893例（85.9%），其他外傷或無詳細(xì)記錄67例（6.4%）。股骨頸骨折是股骨頭壞死的重要病因，占據(jù)了創(chuàng)傷性股骨頭壞死的絕大多數(shù)部分，在所有納入的股骨頸骨折后發(fā)生股骨頭壞死的病例中，進(jìn)行手術(shù)治療的患者為717例（68.9%），行保守治療的患者為153例（14.7%），病歷中未記錄治療情況，或僅在片上看到陳舊性股骨頸骨折的患者有170例（16.3%）。如表10.1所示：對(duì)于所有進(jìn)行手術(shù)治療的股骨頸骨折患者，其股骨頭壞死發(fā)生的時(shí)間可能在內(nèi)固定取出前，也可能在內(nèi)固定取出后，通過對(duì)病歷進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)在所有因股骨頸骨折進(jìn)行手術(shù)治療的717例患者中，壞死發(fā)生時(shí)間在內(nèi)固定取出前的有273例（38.1％），壞死發(fā)生時(shí)間在內(nèi)固定取出后有340例（47.4％），內(nèi)固定在手術(shù)后長期留置超過3年的有68例（9.5％），病歷中未明確記錄內(nèi)固定取出時(shí)間，在手術(shù)記錄中亦未出現(xiàn)相關(guān)記錄的病例有36例（5.1％）。如表10.2及圖8所示：
圖8 內(nèi)固定取出時(shí)間與股骨頭壞死發(fā)生時(shí)間的關(guān)系，深色條狀表示患者數(shù)量，曲線表示患者占所有骨折后行內(nèi)固定術(shù)患者的比例；在總體創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者的病程時(shí)間中，1）發(fā)生骨折接受內(nèi)固定手術(shù)-取出內(nèi)固定時(shí)間的均值為1.59年，中位數(shù)為1.20年；2）取出內(nèi)固定-發(fā)生股骨頭壞死的均值為3.69年，中位數(shù)為年1.56；3）發(fā)生股骨頭壞死-接受全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療的均值為2.99年，中位數(shù)為1.50年；4）以上各階段相加則為總病程時(shí)間的均值為6.87年，中位數(shù)為4.00年。
股骨頭壞死的病因構(gòu)成比中，創(chuàng)傷性股骨頭壞死約占六分之一，激素性股骨頭壞死約占四分之一；在不同的中心，病因的比例存在一定差異。激素性股骨頭壞死單病原因中系統(tǒng)性紅斑狼瘡位列第一，匯總后自身免疫性疾病占比近一半，是激素性股骨頭壞死的最主要原因；創(chuàng)傷性股骨頭壞死多見于股骨頸骨折后，壞死發(fā)生的時(shí)間與內(nèi)固定取出的前后的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。
特發(fā)性股骨頭壞死患者可能是一組異質(zhì)性的患者群體，通過進(jìn)行探索性的小規(guī)模病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平升高與特發(fā)性股骨頭壞死的發(fā)生顯著相關(guān)（經(jīng)過年齡校正）。這一發(fā)現(xiàn)與基礎(chǔ)研宄領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的股骨頭壞死與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)的假說相印證。脂質(zhì)代謝紊亂可能從兩方面造成股骨頭壞死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高。其一，脂質(zhì)代謝紊亂可能會(huì)引起股骨頭局部微小血管內(nèi)的凝血傾向，甚至可能直接在血管內(nèi)部形成脂質(zhì)栓子，從而影響血流供應(yīng)，導(dǎo)致股骨頭壞死；另外一方面，脂質(zhì)代謝紊亂可能引起骨髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞增多，脂肪組織堆積，從而使骨髓內(nèi)壓增高，血供受阻，進(jìn)而導(dǎo)致股骨頭缺血壞死。與酒精性股骨頭壞死發(fā)病后戒酒類似，短期大量激素引發(fā)股骨頭壞死的患者，停藥后個(gè)別患者的病史能夠多年停滯，而不是進(jìn)行性發(fā)展。激素引發(fā)的股骨頭壞死患者病程進(jìn)展常較快，從發(fā)病到需要接受全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的時(shí)間很短，但可以觀察到部分患者在短期用藥后隨即停藥，其發(fā)病到全髖關(guān)節(jié)置換的時(shí)間可長達(dá)十余年。當(dāng)然，這與短期用藥的劑量和方式，劑型等都有著密切的關(guān)系。
創(chuàng)傷性壞死發(fā)生的過程中，許多因素可能也扮演重要的角色，如是否同時(shí)合并飲酒、是否有術(shù)后再次外傷、是否有骨質(zhì)疏松等基礎(chǔ)疾病等；當(dāng)然股骨頭壞死發(fā)生的時(shí)間與本身受傷的部位、程度、方式也密切相關(guān)。妊娠分娩與股骨頭壞死：在特發(fā)性股骨頭壞死中，有不少年輕女性在妊娠分娩或流產(chǎn)后發(fā)生的，不排除妊娠分娩過程中的一些生理改變可能引發(fā)股骨頭壞死，如果存在這一種類型，其可能存在的獨(dú)特的機(jī)制有待進(jìn)一步的探究。
