報告題目：微衛(wèi)星不穩(wěn)定在CRC中的篩查意義
報告者：浙江省腫瘤醫(yī)院 應(yīng)杰兒
錯配修復(fù)或微衛(wèi)星不穩(wěn)定的定義
錯配修復(fù)（MMR）基因是生物進化過程中的保守基因，屬于管家基因，具有修復(fù)DNA堿基錯配、有利于維持基因組的穩(wěn)定性和降低自發(fā)性突變等作用。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）也稱復(fù)制錯誤，指復(fù)制差錯引起的DNA簡單重復(fù)序列的擴增或丟失，表現(xiàn)為腫瘤組織與其相對應(yīng)的正常組織DNA結(jié)構(gòu)性等位基因的大小發(fā)生改變。缺陷DNA錯配修復(fù)（dMMR）的標(biāo)志就是高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）。約15%的結(jié)直腸癌（CRC）呈現(xiàn)DNA錯配修復(fù)缺陷。
dMMR/MSI-H患者有其獨特的臨床病理特征：雙峰年齡分布，＜40歲或＞70歲多見，右半結(jié)腸常見（85%），腫瘤分化差、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌多見，異質(zhì)性明顯、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞多見，早期多見。
MSI的臨床指導(dǎo)意義
預(yù)后預(yù)測作用
dMMR既是預(yù)后標(biāo)志物，又是預(yù)測標(biāo)志物。dMMR患者預(yù)后相對較好，對5-氟尿嘧啶（5-FU）單藥不敏感。Ⅱ期dMMR結(jié)腸癌對輔助化療獲益有限，預(yù)后好，缺乏5-FU獲益；Ⅲ期dMMR結(jié)腸癌推薦XELOX或FOLFOX方案輔助治療。
免疫靶向優(yōu)勢人群
dMMR腫瘤對抗PD-1免疫監(jiān)測點阻斷治療高度有效。
預(yù)防作用
dMMR患者并不都是錯配修復(fù)基因胚系突變的Lynch綜合征，也有可能是散發(fā)結(jié)直腸癌中MLH1啟動子甲基化造成的基因表達(dá)沉默。Lynch綜合征通常是由于錯配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）發(fā)生胚系突變形成的常染色體顯性遺傳綜合征，占全部CRC的3%~5%，發(fā)病早，右半結(jié)腸多見，同時性或異時性多原發(fā)結(jié)直腸癌多見，腸外腫瘤發(fā)病率高，預(yù)后較好。相較于普通人群，攜帶MMR突變基因的個體到70歲罹患CRC（40%~80%）、子宮內(nèi)膜癌（25%~60%）以及其他包括胃癌、卵巢癌等腫瘤的風(fēng)險明顯增加。因此，對這部分患者家系的篩查以及后續(xù)的教育和隨訪是非常重要的。
哪些患者需要篩查？
已經(jīng)有數(shù)套標(biāo)準(zhǔn)用于識別哪些是需要進一步檢測的Lynch綜合征可能患者。Amsterdam Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，適合大家系的篩查，按此標(biāo)準(zhǔn)約68%的Lynch綜合征會被漏診。貝塞斯達(dá)（Bethesda）指南提供了更寬泛的標(biāo)準(zhǔn)，但最高仍有約28%的Lynch綜合征患者在改良的Bethesda標(biāo)準(zhǔn)中漏診。目前在很多中心開展普查式的篩查，對所有新診斷的CRC或子宮內(nèi)膜癌患者進行免疫組化檢測（有時行MSI），用以區(qū)分哪些患者需要進行Lynch綜合征相關(guān)患者檢測。另一種可選擇的方法是對所有初診年齡小于70歲或70歲以上但符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的CRC患者進行檢測。
篩查流程
目前有兩項初始檢測方法用于判斷個體是否可能患Lynch綜合征：①免疫組化分析MMR蛋白表達(dá)；②分析MSI，兩者一致率在92%~97%。對于含MLH1缺失的患者還須進行BRAF突變或MLH1啟動子甲基化檢測，含BRAF突變或MLH1啟動子甲基化考慮是散發(fā)性的CRC；不含BRAF突變和MLH1啟動子甲基化的患者、其他MMR蛋白缺失患者需要進一步行遺傳咨詢或者外周血遺傳學(xué)檢測確診。
（整理：浙江省腫瘤醫(yī)院 陳磊、應(yīng)杰兒，編輯：中國醫(yī)學(xué)論壇報 黃蕾蕾）
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