本文原載于《中華放射學(xué)雜志》2013年第3期
2005年Fleischner學(xué)會(huì)公布了關(guān)于肺小結(jié)節(jié)的處理指南，現(xiàn)在這些標(biāo)準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于臨床。但是，越來(lái)越多的臨床工作者認(rèn)識(shí)到其在肺非實(shí)性結(jié)節(jié)處理策略方面的局限性，尤其是缺少對(duì)此類(lèi)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)細(xì)節(jié)的認(rèn)識(shí)?；诜畏菍?shí)性結(jié)節(jié)的定義和2011年初由國(guó)際肺癌研究會(huì)(IASLC)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)聯(lián)合公布的肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)bJ。結(jié)合近年來(lái)的有關(guān)文獻(xiàn)H引，neischner學(xué)會(huì)制定了6條推薦指南，其中3條是關(guān)于孤立性肺非實(shí)性結(jié)節(jié)的，另外3條針對(duì)多發(fā)肺非實(shí)性結(jié)節(jié)。最后討論了目前仍存在的需要進(jìn)一步研究的爭(zhēng)議問(wèn)題。
該指南是對(duì)大量肺非實(shí)性結(jié)節(jié)研究的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧總結(jié)的結(jié)果。與2005年發(fā)布的關(guān)于實(shí)性肺結(jié)節(jié)的處理指南相比有以下區(qū)別：(1)該指南沒(méi)有像以往那樣將吸煙者、戒煙者或從未吸煙者區(qū)分開(kāi)，原因是盡管吸煙者有更大可能罹患癌癥而且往往預(yù)后更差，但仍沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支持完全基于吸煙史而使用不同的指南。(2)其他已知的危險(xiǎn)因素，包括肺癌家族史和暴露于潛在的致癌因子中也沒(méi)有單獨(dú)區(qū)分。(3)由于MSCT的廣泛應(yīng)用，多發(fā)肺非實(shí)性結(jié)節(jié)的檢出率日益增多，因此該指南將多發(fā)非實(shí)性肺結(jié)節(jié)納入其中。鑒于這些病變更加復(fù)雜，該指南比2005版更有彈性，每一個(gè)具體的建議都有特定的補(bǔ)充說(shuō)明。
孤立的、直徑≤5 mm的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)(GGNs)不需要CT隨訪觀察。
1．理由：(1)此類(lèi)病變可能是不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)，盡管AAH和腺癌之間的關(guān)系已有研究報(bào)道，但AAH惡變需要多長(zhǎng)時(shí)間仍未知，這些病變隨訪幾年后通常還是穩(wěn)定的，而且常常沒(méi)有任何表現(xiàn)。(2)研究表明，純GGNs平均倍增時(shí)間超過(guò)3—5年，使監(jiān)測(cè)此類(lèi)病變的變化更加困難。(3)在現(xiàn)有技術(shù)條件下，對(duì)≤5 mm的GGNs病變進(jìn)行準(zhǔn)確定量測(cè)定非常困難，病變大小的測(cè)量容易受到觀察者間和觀察者自身變異性的影響，可重復(fù)性差。因此，常規(guī)CT隨訪這種病變可能導(dǎo)致結(jié)果不確定，同時(shí)浪費(fèi)醫(yī)療資源，并會(huì)給患者帶來(lái)過(guò)量輻射。
2．補(bǔ)充說(shuō)明：(1)連續(xù)1 mm圖像是監(jiān)測(cè)微小無(wú)癥狀結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的最佳選擇，尤其對(duì)純GGNs。有必要采用連續(xù)薄層CT(1 mm層厚)以確認(rèn)病灶是否為真實(shí)的GGNs，盡可能避免在厚層圖像(通常是5 mm)上將實(shí)性結(jié)節(jié)誤以為非實(shí)性結(jié)節(jié)(圖1，2)。(2)任何大小的純GGNs，有肺外惡性腫瘤史并不影響遵循這些指南。因?yàn)橛袛?shù)據(jù)表明，純GGNs罕見(jiàn)轉(zhuǎn)移性。
孤立的、直徑>5 mill的純GGNs，發(fā)現(xiàn)病變后3個(gè)月進(jìn)行CT復(fù)查以確定病變是否依然存在；如果病變?nèi)匀淮嬖谇覜](méi)有變化，則每年cT隨訪復(fù)查，至少持續(xù)3年。
1．理由：(1)發(fā)現(xiàn)病變后3個(gè)月進(jìn)行全胸CT隨訪基于以下考慮：首先，純GGNs和部分實(shí)性結(jié)節(jié)都可能在短期隨訪后消失，如病變消失則可以避免患者過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的猜疑和焦慮(圖3，4)。第二，最初的短期隨訪還能確保迅速增大的病變得到有效檢測(cè)，例如在黏液型腺癌患者中就會(huì)出現(xiàn)。第三，如果在發(fā)現(xiàn)病變后，并沒(méi)有保存其薄層圖像，執(zhí)行短期隨訪還可繼續(xù)獲得薄層圖像作為基線。(2)據(jù)IASLC—ATS—ERS肺腺癌新分類(lèi)，大多數(shù)此類(lèi)病變要么被證實(shí)為良性，要么證實(shí)為AAH、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)或微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)，因此密切監(jiān)測(cè)其形態(tài)學(xué)細(xì)微變化，強(qiáng)調(diào)使用CT長(zhǎng)期隨訪復(fù)查，可避免過(guò)度診斷和不必要的手術(shù)。(3)此類(lèi)表現(xiàn)的病變?cè)谛螒B(tài)學(xué)上良、惡性仍有較大的重疊，目前除了手術(shù)切除之外還沒(méi)有可靠的方法來(lái)判斷病變的病理特征，密切監(jiān)測(cè)可以保證在發(fā)現(xiàn)病變后早期識(shí)別。隨訪中提示惡性的危險(xiǎn)因素包括：病變直徑超過(guò)10 mm和具有肺癌病史。(4)最重要的是，在隨訪監(jiān)測(cè)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)病變?cè)鲩L(zhǎng)后進(jìn)行手術(shù)切除的病變，cT隨訪造成的時(shí)間耽擱對(duì)患者預(yù)后沒(méi)有任何不利影響(圖5，6)。
2．補(bǔ)充說(shuō)明：(1)目前，沒(méi)有疾病初期使用抗生素的指征。(2)對(duì)該類(lèi)病灶的準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)要求CT掃描技術(shù)前后統(tǒng)一。雖然首次CT檢查可能采用5 mm層厚圖像重建，隨訪檢查應(yīng)該包括連續(xù)1 mm層厚圖像，并使用低劑量技術(shù)。(3)由于小的純GGNs在PET上常不顯像；而且此類(lèi)病變常為局灶性，特別是
孤立的部分實(shí)性GGNs，特別是實(shí)性成分>5 mm的病變，3個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)病變?cè)龃蠡驔](méi)有變化時(shí)，應(yīng)該考慮其為惡性可能。
1．理由：(1)大量研究證明Ll引，不管結(jié)節(jié)大小，部分實(shí)性GGNs較純GGNs及實(shí)性結(jié)節(jié)惡性可能性大，因而需要更加積極的診斷。(2)雖然GGNs病變內(nèi)實(shí)性成分的增多強(qiáng)烈提示病變?yōu)榻?rùn)性腺癌，但內(nèi)部實(shí)性成分<5>的病變例外，因?yàn)檫@些病變常常被證實(shí)是AIS或MIA，提示保守處理。
2．補(bǔ)充說(shuō)明：(1)因?yàn)檫@些病變?cè)陔S謗過(guò)程中可能消失，因此強(qiáng)烈建議首次檢查3個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查，觀察其變化。隨訪中要考慮的因素包括年齡、性別、患肺癌的高危因素、吸煙史、多發(fā)性、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。應(yīng)該謹(jǐn)慎的是體積縮小、密度增加的病變也完全可能是惡性。(2)實(shí)性成分大小的測(cè)量以及實(shí)性成分和磨玻璃密度(GGO)含量百分比的測(cè)量尤為重要。實(shí)性成分越多，浸潤(rùn)性腺癌的可能越大，預(yù)后越差。測(cè)量非實(shí)性結(jié)節(jié)的直徑取其長(zhǎng)、短徑的平均值。實(shí)性成分的大小是在縱隔窗上病變截面處測(cè)量其最大直徑。(3)此類(lèi)結(jié)節(jié)強(qiáng)調(diào)采用連續(xù)薄層低劑量CT掃描，雖然已經(jīng)提出了許多定量分析非實(shí)性結(jié)節(jié)的方法，但目前意見(jiàn)仍不統(tǒng)一。(4)特別關(guān)注內(nèi)部實(shí)性成分很少或直徑<5>的GGNs(圖7，8)，這些病變?nèi)绻悄[瘤，應(yīng)歸類(lèi)為MIA。如行根治性切除，其生存率100％。但在特定情況下(例如患者無(wú)手術(shù)適應(yīng)證時(shí))也應(yīng)該像純GGNs一樣提出更為保守的治療方法。(5)對(duì)于直徑8—10 mm的部分實(shí)性GGNs，建議18F-FDG PET-CT進(jìn)一步分析，有利于更準(zhǔn)確地評(píng)估預(yù)后以及優(yōu)化術(shù)前分期。(6)與>5 mm的純GGNs的建議類(lèi)似，不推薦經(jīng)皮或經(jīng)支氣管肺穿刺活檢用于部分實(shí)性結(jié)節(jié)，除非不能進(jìn)行外科手術(shù)。在外科手術(shù)切除方面，局限性胸腔鏡下楔形切除或節(jié)段切除術(shù)可以代替標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除術(shù)。
多發(fā)的、直徑<5>的、邊界清楚的GGNs，應(yīng)采取比較保守的方案，建議2年和4年CT隨訪。
1．理由：直徑<5>的多發(fā)GGNs中任一病變演變成浸潤(rùn)性癌的可能性尚未確定，但并不大于同類(lèi)的單發(fā)病變(圖9，10)。
2．補(bǔ)充說(shuō)明：多發(fā)微小的GGO病變還應(yīng)考慮到其他病變的可能，如吸煙者的呼吸性細(xì)支氣管炎。
多發(fā)純GGNs，至少1個(gè)病變直徑>5 mm，但沒(méi)有特別突出的病灶，推薦首次檢查后3個(gè)月CT隨訪，之后長(zhǎng)期隨訪，至少3年。
1．理由：雖然目前關(guān)于孤立性和多發(fā)純GGNs惡性可能性的報(bào)道有爭(zhēng)議，而且一些研究表明，大的病變更有可能發(fā)展成浸潤(rùn)性癌H3|，但隨訪耽擱的時(shí)間并不影響患者的預(yù)后，因此無(wú)論患者是否有吸煙史，仍推薦每年cT隨訪，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)(圖11—13)。
2．補(bǔ)充說(shuō)明：與指南二類(lèi)似。(1)使用一致的二CT技術(shù)與低劑量連續(xù)薄層CT掃描；(2)沒(méi)有常規(guī)使用18F—FDG PET-CT的臨床指征，尤其是對(duì)8—10 mm的病變；(3)沒(méi)有常規(guī)經(jīng)皮或經(jīng)支氣管肺穿刺活檢的臨床指征；(4)隨訪過(guò)程中測(cè)量技術(shù)必須前后統(tǒng)一。
有突出病灶的多發(fā)GGNs，主要病變需進(jìn)一步積極處理。在首次檢查后3個(gè)月進(jìn)行CT隨訪證實(shí)病灶仍然存在，建議對(duì)較大病灶進(jìn)一步給予更積極的診斷和處理，尤其是對(duì)內(nèi)部實(shí)性成分直徑>5 mm的病灶。
1．理由：(1)盡管目前還沒(méi)有可靠的方法來(lái)區(qū)分多原發(fā)癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，但有報(bào)道指出，基因分析和更細(xì)化的病理亞型分類(lèi)證實(shí)多發(fā)非實(shí)性結(jié)節(jié)是典型的多原發(fā)性肺癌，需要外科切除，除非具有黏液腺癌的病史。(2)雖然目前關(guān)于主要突出病變的定義不統(tǒng)一，但病灶內(nèi)實(shí)性成分直徑>5 mm的GGNs，>10 mm的純GGNs，具有毛刺輪廓、空泡征或網(wǎng)格征的不典型的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，純GGNs或內(nèi)部實(shí)性成分直徑<5>的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，若隨訪過(guò)程中出現(xiàn)病灶增大或密度升高；或者實(shí)性結(jié)節(jié)出現(xiàn)浸潤(rùn)性病灶特征，均要高度懷疑惡性(圖14～17)。(3)在外科手術(shù)切除病例中，8％～22％能發(fā)現(xiàn)多原發(fā)肺癌[21|，CT篩查中發(fā)現(xiàn)腺癌的患者，最多18％為多原發(fā)肺癌陋]。多發(fā)GGNs的術(shù)后生存率與同一分期的孤立性肺癌患者相似。
2．補(bǔ)充說(shuō)明：(1)與指南三中應(yīng)用于部分實(shí)性GGNs的處理相似。需要強(qiáng)調(diào)的是，應(yīng)考慮使用18F．FDG PET．CT來(lái)進(jìn)一步確定8～10 mm病變的特征。(2)考慮到多個(gè)亞肺葉切除術(shù)后患者可長(zhǎng)期生存的報(bào)道。具有手術(shù)指征的多發(fā)GGNs的患者，推薦可視胸腔鏡下局限性肺楔形切除或肺段切除；(3)肺癌外科手術(shù)切除病例，建議每年cT隨訪監(jiān)測(cè)，至少隨訪3年以上。極少數(shù)患者會(huì)新發(fā)惡性腫瘤。
盡管關(guān)于GGNs的研究已經(jīng)十余年，但仍有許多問(wèn)題有待解決。
1．AAH或AIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌需要多長(zhǎng)時(shí)間?最初表現(xiàn)為純GGNs的病變，隨訪中75％的病灶增大，17％的病灶內(nèi)部出現(xiàn)實(shí)性成分，23％病灶內(nèi)部實(shí)性成分增多。對(duì)這些病變的演變認(rèn)識(shí)還需要進(jìn)一步研究和更多的數(shù)據(jù)支持。
2．如何將CT表現(xiàn)與新的IASLC．ATS—ERS分類(lèi)關(guān)聯(lián)?盡管可以沿用以前確定的CT,WHO分類(lèi)相關(guān)性，但仍需要前瞻性研究的驗(yàn)證。
3．在確診為浸潤(rùn)性癌的患者中生物標(biāo)志物的角色是什么?是否可以用生物標(biāo)記物決定表型和幫助鑒別其是否有侵襲性。
4．當(dāng)懷疑非實(shí)性結(jié)節(jié)是浸潤(rùn)性癌時(shí)傳統(tǒng)的保肺手術(shù)是否適用?在這種情況下，什么是最佳的外科手術(shù)方式?
5．肺非實(shí)性結(jié)節(jié)的自然病史有待于進(jìn)一步前瞻性數(shù)據(jù)的積累，必須進(jìn)一步開(kāi)發(fā)可靠的定量方法來(lái)三維評(píng)估非實(shí)性結(jié)節(jié)。盡管許多文獻(xiàn)提出了很多有益的建議，但迄今為止沒(méi)有一個(gè)方法得到認(rèn)可并推薦使用。
6．美國(guó)國(guó)家肺癌篩查計(jì)劃(NLCST)初步結(jié)果的意義目前尚不確定，其數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析是否會(huì)影響非實(shí)性結(jié)節(jié)的處理策略尚有待明確。
7．測(cè)量部分實(shí)性結(jié)節(jié)中實(shí)性成分和GGO含量的比例對(duì)未來(lái)肺癌TNM分期是否有意義?CT．病理對(duì)照研究的數(shù)據(jù)表明，測(cè)量病變侵襲性成分的大小(對(duì)應(yīng)于CT中的實(shí)性成分)較腫瘤的大小更能預(yù)測(cè)鱗屑樣生長(zhǎng)腺癌患者的生存率。需要更多的關(guān)于CT定量測(cè)量的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)假說(shuō)。
8．過(guò)度診斷肺癌是否存在風(fēng)險(xiǎn)?或許也是最重要的，許多小的癌癥，尤其是確定為AIS甚至MIA的患者都可能永遠(yuǎn)不會(huì)導(dǎo)致死亡。雖然這是有爭(zhēng)議的，但比較低劑量CT基線篩查(癌癥患病率)和每年CT隨訪復(fù)查(癌癥發(fā)病率)確診的肺癌，基線篩查可發(fā)現(xiàn)更多的惡性非實(shí)性結(jié)節(jié)。種族和性別是否會(huì)影響非實(shí)性結(jié)節(jié)腫瘤的可能性也需要更多的研究。
考慮到在臨床工作中經(jīng)常會(huì)碰到肺非實(shí)性結(jié)節(jié)，盡管在許多問(wèn)題上還存在爭(zhēng)議，但仍需一套明確的指南。期待后續(xù)的研究來(lái)進(jìn)一步細(xì)化和改進(jìn)這些指南。
參考文獻(xiàn)（略）
(收稿日期：2012-12—19)
(本文編輯：任曉黎)
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