▲左圖：付巧妹說，古DNA研究是一項(xiàng)“有意思”的工作。 右上：付巧妹和她的“中國(guó)制造”古DNA研究團(tuán)隊(duì)。右下：在中科院古脊椎所古DNA超凈室，付巧妹小心翼翼拿起骨粉管，生怕對(duì)古人類DNA造成“污染”。
她，根據(jù)一根小拇指的少量骨粉，參與證明首個(gè)通過遺傳了解到的未知古人類——丹尼索瓦人的存在；
她，發(fā)現(xiàn)冰河時(shí)期的歐洲人在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都是暗色皮膚和棕色眼睛，完全顛覆了人們對(duì)歐洲人群形象特征的傳統(tǒng)認(rèn)知；
她，從距今約4萬年的現(xiàn)代人下頜骨中，發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)代人與滅絕古人類的基因交流證據(jù)；
她，對(duì)北京4萬年前的田園洞人個(gè)體開展核DNA富集實(shí)驗(yàn)，獲取中國(guó)地區(qū)乃至整個(gè)東亞最古老人類的基因組信息，并獲得世界首例早期現(xiàn)代人核DNA；
她，就是能讓滅絕古人類“開口說話”，“化成灰也能認(rèn)出”，被譽(yù)為古DNA“神探”的付巧妹，現(xiàn)任中國(guó)科學(xué)院古脊椎動(dòng)物與古人類研究所研究員、博士生導(dǎo)師、古DNA實(shí)驗(yàn)室主任，從30多歲的時(shí)候就開始領(lǐng)銜“中國(guó)制造”的古DNA研究團(tuán)隊(duì)。
今年5月，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》在線發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于華夏族群探源的突破性研究成果，該研究由付巧妹團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)，通過中國(guó)南北方人群的古基因組研究，表明中國(guó)南北方古人群早在9500年前已經(jīng)分化，并在至少8300年前出現(xiàn)融合與交流，且一直以來是基本延續(xù)的，沒有外來人群的“大換血”，研究還提示南島語系人群起源于中國(guó)南方的福建及其毗鄰地區(qū)。7月，她又通過古基因組研究最新發(fā)現(xiàn)距今約1.1萬年的中國(guó)南方未知現(xiàn)代人群。
她的研究，為中華民族的形成演化及中華文明的探根溯源提供了重要線索和佐證。
我們是誰？又從何而來？一直以來，人類起源之謎始終讓人充滿好奇，并為之探索不止。付巧妹相信，在時(shí)間長(zhǎng)河里，古DNA研究一定會(huì)體現(xiàn)出它本身的價(jià)值，如同一座燈塔，照亮人類的路。
“這個(gè)領(lǐng)域存在太多未知，而未知正是我們?yōu)橹床膭?dòng)力?！备肚擅谜f。
從廣袤大地“釣”出萬年前有效信息
付巧妹的研究節(jié)奏用四個(gè)字形容最為貼切：馬不停蹄。
繼今年5月有關(guān)中國(guó)、東亞古人群遺傳特點(diǎn)、基因交流與遷徙融合的研究成果發(fā)布后，7月13日，中科院古脊椎所又發(fā)布了她的最新發(fā)現(xiàn)：通過古基因組研究最新發(fā)現(xiàn)距今約1.1萬年的中國(guó)南方未知現(xiàn)代人群，相關(guān)研究揭示出中國(guó)南方與東南亞人群舊石器時(shí)期的遺傳聯(lián)系。
先前的研究顯示，從距今4000—2000年的新石器時(shí)代晚期到青銅時(shí)代早期，東南亞大陸和東亞存在廣泛的人群遷移，中國(guó)南方地區(qū)農(nóng)業(yè)人群南下遷徙至東南亞，并與當(dāng)?shù)鼐用窕旌稀Ｈ欢?，在更早時(shí)期，東南亞和東亞古人群之間是否存在遷移事件，在遺傳學(xué)上尚不清楚。
為回答人類本源這一“千古謎題”，各國(guó)科學(xué)家都用自己的方式尋找著答案，比如用考古學(xué)、語言學(xué)。而付巧妹則選擇從遺傳學(xué)范疇內(nèi)的古DNA研究角度，在古人類化石中尋找答案。
古DNA研究，簡(jiǎn)單地說，就是利用古人類的DNA來了解當(dāng)時(shí)人群的遺傳關(guān)系，從而了解當(dāng)時(shí)的人類發(fā)生過什么。這項(xiàng)研究除要收集到合適的人骨樣本外，還要對(duì)古DNA的信息破譯，包括提取、排序、重建古DNA的片段、序列比對(duì)組裝等。
有人將這項(xiàng)工作比作面對(duì)古人類的法醫(yī)。付巧妹卻認(rèn)為，兩者之間區(qū)別甚大，“時(shí)間尺度不同，現(xiàn)代法醫(yī)對(duì)遺傳學(xué)系信息最多追溯至一兩百年前，而古DNA研究則可能追溯至數(shù)十萬年前；要求不同，法醫(yī)的工作一般都有明確的目的，即‘破案’，而我們的工作屬于基礎(chǔ)科研，以探索為主?！?/strong>
除此之外，技術(shù)上，兩者也有非常大的區(qū)別。付巧妹必須面對(duì)現(xiàn)代法醫(yī)工作中較少存在的“污染”問題。
這里的“污染”主要由兩個(gè)因素導(dǎo)致：隨著時(shí)間的流逝，人骨樣本中的有機(jī)質(zhì)也在流逝，DNA片段在“不可逆”地逐漸縮短，直至沒有特異性研究?jī)r(jià)值。這意味著，距離現(xiàn)今過于遙遠(yuǎn)的恐龍DNA提取，在目前的技術(shù)條件下是不可能的。另一個(gè)因素則是外界環(huán)境的影響，包括微生物DNA和現(xiàn)代人DNA的“入侵”。因此，要從年代久遠(yuǎn)的人類殘骸或化石上提取DNA難度極大，尤其對(duì)于來自中國(guó)南方炎熱潮濕地區(qū)的樣本材料，其中人類DNA被高度降解、污染嚴(yán)重，有效提取十分棘手。
甚至可以說，現(xiàn)代人輕輕地摸一下樣本，就可能帶入遠(yuǎn)超于內(nèi)源DNA的雜質(zhì)DNA。付巧妹之前也經(jīng)歷過與之相關(guān)的“小插曲”：在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)“重大成果”后十分興奮，但經(jīng)過評(píng)估和排除，最終確定發(fā)現(xiàn)的“成果”全為現(xiàn)代人DNA，一絲古DNA都沒有。
為盡可能獲取內(nèi)源古DNA，付巧妹團(tuán)隊(duì)在研究北京出土的距今約4萬年的田園洞人化石過程中，主導(dǎo)開發(fā)了一種類似“釣魚”的古核DNA捕獲方法：用現(xiàn)代人DNA做了一個(gè)像吸鐵石一樣的引子，將其中僅占0.03%的人類DNA從大量來自土壤細(xì)菌的DNA中吸附、富集并“釣取”出來。這一方法讓此前大量無法進(jìn)行古DNA研究的樣本材料重回研究視野，使得大規(guī)模開展古人類全基因組研究成為可能。
借助此方法，田園洞人成為第一個(gè)能夠獲得核DNA的早期現(xiàn)代人。如今，付巧妹又和國(guó)內(nèi)同行合作，對(duì)距今1.1萬年左右的中國(guó)南方地區(qū)貴州清水苑大洞人和廣西隆林人進(jìn)行線粒體全基因組研究，獲得了目前東亞南部乃至東南亞最古老的人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)。
古基因組序列分析顯示，隆林和大洞樣本的6257A和11518A兩個(gè)突變位點(diǎn)，僅存在于東南亞現(xiàn)今現(xiàn)代人樣本中，在東亞現(xiàn)今現(xiàn)代人樣本中未觀察到。這表明，可能在距今1.1萬年乃至更早時(shí)期，東亞南部與東南亞存在自北向南的人群遷移。
成功源于對(duì)未知領(lǐng)域的“不畏縮”
身為一名80后，36歲的付巧妹收獲了大量榮譽(yù)：《Nature》中國(guó)十大科學(xué)之星；關(guān)于世界最古老現(xiàn)代人基因組的研究入選《Nature》雜志評(píng)選的 “2014年度十大科學(xué)事件”；關(guān)于歐亞不同時(shí)期人群動(dòng)態(tài)遺傳歷史的研究入選“2016年度中國(guó)古生物學(xué)十大進(jìn)展”；在《Nature》《Science》《Cell》等權(quán)威期刊發(fā)表論文20篇。
實(shí)際上，從她的個(gè)人經(jīng)歷上看，從事古DNA研究是件“陰差陽錯(cuò)”的事情。
付巧妹大學(xué)時(shí)讀的是文物保護(hù)技術(shù)專業(yè)——這是一門結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和人文科學(xué)知識(shí)的交叉學(xué)科，以化學(xué)為主，還要學(xué)習(xí)計(jì)算機(jī)、大學(xué)物理、考古和文物鑒定等課程，體現(xiàn)著學(xué)科交叉。本科畢業(yè)，她執(zhí)著于向生物領(lǐng)域進(jìn)發(fā)的夢(mèng)想，放棄保研的機(jī)會(huì)，來到中國(guó)科學(xué)院從事骨骼方面的研究，這些領(lǐng)域的學(xué)習(xí)為她在今后的古DNA研究提供了復(fù)合的知識(shí)框架。
2008年底，她獲得前往德國(guó)馬克思·普朗克演化人類研究所學(xué)習(xí)考察的機(jī)會(huì)?；蛟S冥冥之中自有天意，她拜師于古DNA領(lǐng)域泰斗斯凡特·帕波，這個(gè)全面影響她科研理念的導(dǎo)師。
另一份幸運(yùn)在于，她搭上了DNA研究信息大爆炸時(shí)代的列車。古DNA研究技術(shù)主要和遺傳相關(guān)，付巧妹之前極少接觸。但二代測(cè)序儀的出現(xiàn)讓古DNA領(lǐng)域刮起一陣革新之風(fēng)，帶來了大量的信息，需要進(jìn)行大數(shù)據(jù)處理，這讓沒有遺傳學(xué)背景的付巧妹和其他人站在了同一條起跑線上，“大家都是平等的，研究生物或者生命科學(xué)的人并不見得有優(yōu)勢(shì)。而我之前關(guān)于計(jì)算機(jī)編程和高數(shù)方面的積累，卻不經(jīng)意間為自己在古DNA研究領(lǐng)域打開局面?！?/strong>
不過，到了德國(guó)并不意味著被認(rèn)可，達(dá)到研究所的要求成了擺在付巧妹面前的第一道難關(guān)，那也是付巧妹至今最為艱辛的一段時(shí)光。
“德國(guó)當(dāng)時(shí)是先考核半年，看你適不適合去讀博士。過了最初的考核后，每年還要接受一次考核，如果研究所不續(xù)簽了，你就不能再讀下去了?！备肚擅谜f，她是跨專業(yè)，不管是文獻(xiàn)、方法還是課題，都要盡可能先去弄明白。
困難面前，她沒有畏縮，而是單純地想著盡可能做得多，做得好，“我當(dāng)時(shí)的想法很簡(jiǎn)單，盡力就好，如果真做不好，我也不怪自己，但如果我沒有努力的話，那就另外一回事了?！?/strong>
對(duì)于痛苦和煎熬，她總會(huì)積極地面對(duì)，花一晚上調(diào)整自己，第二天就“打雞血”地努力。在“每星期都會(huì)被打擊一次，每次努力后再被打擊，一個(gè)月瘦了20斤”的過程中，她漸漸地發(fā)現(xiàn)，“好起來了”。
或許，正是由于對(duì)未知領(lǐng)域的“不畏縮”，使付巧妹在4個(gè)月后收獲了“吸收能力強(qiáng)，不僅是被動(dòng)接收，還能自主互動(dòng)”的認(rèn)可，被批準(zhǔn)可以正式開始在研究所里攻讀博士。帕波后來在接受媒體采訪時(shí)，稱她為“最棒的學(xué)生之一”。
帕波將西伯利亞西部4.5萬年現(xiàn)代人基因組這個(gè)重大項(xiàng)目交給她，讓她成為領(lǐng)銜人。她和同事從化石中獲得高覆蓋率的全基因組序列，第一次準(zhǔn)確推算出現(xiàn)代人祖先與尼安德特人發(fā)生基因交流的時(shí)間在5—6萬年前，還發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)代人祖先“走出非洲”的路線并非只有單一的南線。
成功之后，付巧妹最想感謝的，除了帕波和碩士導(dǎo)師王昌燧，便是她的父母，“一般人可能不會(huì)選擇走這樣一條曲折的路，因?yàn)椴怀晒赡芫蜎]有退路。但無論是放棄保研，還是出國(guó)等，父母都讓我自己去選擇，從不會(huì)說別人誰誰誰選擇了一條更好的路之類的話?！?/strong>
古DNA研究與其他研究方法
相輔相成能共同發(fā)揮作用
在德國(guó)馬普所和哈佛醫(yī)學(xué)院求學(xué)幾年后，付巧妹回到國(guó)內(nèi)，負(fù)責(zé)中科院古DNA實(shí)驗(yàn)室。《自然》雜志對(duì)她的評(píng)語是：“幫助重寫了歐洲最早的現(xiàn)代人類的歷史，并希望用古人類遺骸的DNA改寫亞洲的史前史?！?/strong>
她最為關(guān)注兩個(gè)問題：共存時(shí)間里，滅絕古人類和早期現(xiàn)代人如何互動(dòng)？現(xiàn)代人在不同時(shí)間、階段，是如何一步步演化而來的？
如今，付巧妹的研究視角又和中華文明探源工程連在一起。中國(guó)南北方人群的古基因組研究便是一次有益的嘗試。
近年來，與東亞毗鄰的東南亞、西伯利亞等地的古代人類遺傳演化研究已取得很多成果。但迄今為止，東亞，尤其是中國(guó)南北方分別作為稻作和粟作農(nóng)業(yè)的起源中心，史前人類基因組的相關(guān)信息所知甚少。付巧妹團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家機(jī)構(gòu)，成功捕獲測(cè)序中國(guó)北方山東、內(nèi)蒙古及南方福建、毗鄰亮島和鎖港等地11個(gè)遺址25個(gè)9500—4200年前的個(gè)體和1個(gè)300年前個(gè)體的基因組。
研究發(fā)現(xiàn)，在沿著黃河流域直到西伯利亞東部草原的人群里，至少從9500年前起，他們就攜帶一種以新石器時(shí)代山東為代表的古北方人群成分，而中國(guó)大陸沿海及臺(tái)灣海峽島嶼人群，至少從8400年前起，就攜帶一種以新石器時(shí)代福建及其毗鄰島嶼為代表的古南方人群成分，而且這兩種成分截然不同。
隨著時(shí)間的推移，中國(guó)南北方人之間的差異性和分化程度，又逐漸縮小了。
付巧妹認(rèn)為，中國(guó)南北方古人群早在9500年前已經(jīng)分化，至少在8300年前南北人群融合與文化交流的進(jìn)程即已開始，4800年前出現(xiàn)強(qiáng)化趨勢(shì)，至今仍在延續(xù)。
“同一種文明的分布區(qū)域，并不一定只有一種人群存在。如果將文明看作一個(gè)結(jié)果，那么導(dǎo)致某種文明出現(xiàn)的有兩種可能，一種是外來人群直接取代本地人群，另一種是本地人群對(duì)外來文明吸收借鑒?！备肚擅脠F(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，與“歐洲人群不斷遭遇近東遷徙而來的農(nóng)業(yè)人群，以及歐亞草原人群等外來群體的‘大換血’”不同，中國(guó)南北方同期人群的演化基本是連續(xù)的，沒有受到明顯的外來人群的影響，遷徙互動(dòng)主要發(fā)生在東亞區(qū)域內(nèi)各人群間。
而另一大重要發(fā)現(xiàn)在于，雖然古南方人群成分在現(xiàn)今東亞大陸人群中所占比例較小，卻對(duì)其他地區(qū)的人群具有廣泛的影響。付巧妹團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)今廣泛分布于臺(tái)灣海峽、東南亞和太平洋西南部島嶼的南島語系人群，與新石器時(shí)代的中國(guó)南方沿海人群有著非常密切的遺傳聯(lián)系，這表明最早的南島語系人群起源于中國(guó)南方的福建及其毗鄰地區(qū)，且首次明確將時(shí)間追溯到8400年前。這是第一次通過古基因組數(shù)據(jù)明確，中國(guó)8000多年前的古南方大陸人群是南島語系人群的祖先來源。
與傳統(tǒng)的考古學(xué)研究相比，古DNA研究對(duì)中華文明探源工程的特殊意義在于，從分子層面直接觀測(cè)古代個(gè)體的遺傳成分和基因的混雜模式，讓化石講述他們所歷經(jīng)的故事；也可以比較古今人群在譜系關(guān)系上獨(dú)特的、定量的信息，比如遺傳差異或親緣聯(lián)系，揭示人類演化過程中的細(xì)節(jié)，將中華民族祖先的身世謎團(tuán)層層剝開。
“在中華文明探源工程中，古DNA研究與其他研究方法相輔相成，能共同發(fā)揮作用?！备肚擅谜f。
目前，中科院古脊椎所和浙江省考古所開展了浙江地區(qū)崧澤—良渚時(shí)期人類古DNA的取樣和研究，研究人員在人的頭骨里，靠近顳骨里邊的一個(gè)位置鉆取了骨粉，目前研究正在推進(jìn)中。將來如果獲得古DNA，我們就能知道良渚人和現(xiàn)在的人之間有沒有“遺傳”關(guān)系，包括遷移的動(dòng)態(tài)、族群的源流，都有可能得到解答。
在中科院古脊椎所的全力支持下，付巧妹如今組建了一支“中國(guó)制造”的古DNA研究團(tuán)隊(duì)。他們平均年齡僅33歲，卻在古人類學(xué)，尤其是現(xiàn)代人起源與演化研究領(lǐng)域讓中國(guó)從跟跑者變?yōu)轭I(lǐng)跑者。
“從整體上看，我國(guó)的古DNA研究水平和國(guó)外一線研究機(jī)構(gòu)相比，還處在并行階段。未來，需要進(jìn)一步加強(qiáng)領(lǐng)域內(nèi)不同學(xué)科的交叉互動(dòng)，以及人才梯隊(duì)的培養(yǎng)?！备肚擅米钇谂蔚氖牵瑢⑺急婢駛鬟f給青年學(xué)子。
她的科研風(fēng)格也總是伴隨著強(qiáng)烈的自我懷疑。這并不是代表她沒有信心，而是更接近真相的必經(jīng)之路。每當(dāng)?shù)玫揭粋€(gè)可能改變之前認(rèn)識(shí)的結(jié)果時(shí)，她的第一反應(yīng)并不是“興奮” “高興”，而是“我是不是犯了什么錯(cuò)誤”，擔(dān)心樣本有污染或者分析的方法有錯(cuò)誤，然后是不停地自我找茬和論證。所有找茬的辦法都試過了，確信無疑，才能放松下來。
“帕波老師對(duì)我影響最大的便是學(xué)會(huì)質(zhì)疑。”付巧妹說，“現(xiàn)在，我努力將思辨精神傳遞給自己的學(xué)生，鼓勵(lì)他們更早地嘗試去挑戰(zhàn)權(quán)威，反復(fù)驗(yàn)證，很多重大突破就是在此時(shí)產(chǎn)生的。”
作者：趙征南
圖片：受訪者提供
編輯：付鑫鑫
責(zé)任編輯：劉棟
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