沒人能想到，在美國康涅狄格州斯坦福德，最初全職雇員只有13人的一個不起眼的小制藥公司Loxo Oncology，研發(fā)出了如今震驚世界的廣譜傳奇抗癌藥物L(fēng)OXO-101。這家公司從成立初期就以開發(fā)用于癌癥治療的小分子靶向藥物新藥為主，只不過當(dāng)時知道NTRK,RET,BTK這些靶點的人寥寥無幾。而從2016年12月18日，Loxo Oncology 公司的TRK抑制劑Larotrectinib（LOXO-101，拉羅替尼）首次在ESMO大會亞洲一期試驗中展示對TRK融合腫瘤顯示的持久抗腫瘤活性，就震驚了腫瘤界，這款藥物最大的特點就是不限癌癥種類，可以說對各類實體腫瘤都具有劃時代的意義。2018年11月，這款新藥在萬眾期待下被FDA提前批準(zhǔn)上市，也有了自己擲地有聲的大名-VITRAKVI，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者，改寫了腫瘤治療史。自從它出現(xiàn)，已經(jīng)給一個又一個家庭帶來了希望。而現(xiàn)在，這種新型藥物每年可以幫助成千上萬的人！5歲的康納·皮西（Connor Pearcy）在出生時右膝下方就有一個六厘米的腫瘤，他被帶到西雅圖兒童醫(yī)院。活檢顯示梭形細胞腫瘤具有肌纖維瘤?。ㄒ环N罕見的良性腫瘤）和嬰兒纖維肉瘤（一種罕見的癌性腫瘤）的特征。醫(yī)生在康納（Connor）7周大時開始進行化學(xué)治療，并且持續(xù)了一年。然而，化療并沒有像預(yù)期的效果那么好，腫瘤只有縮小了一點，停止化療后，腫瘤又開始生長。醫(yī)生們進行手術(shù)盡可能多地切除腫瘤，但因為腿部的血管直接穿過腫瘤，所以在冒著很大風(fēng)險手術(shù)后的結(jié)果也不盡人意，不久后，腫瘤又長回來了。臨床中已經(jīng)沒有更好的解決方案，幸運的是，Connor在接受了基因檢測后，他的主治醫(yī)生Hawkins發(fā)現(xiàn)Connor存在NTRK融合，可以參加一種名為LOXO-101的新藥。
5歲的Connor Pearcy和他的家人。他的腫瘤對傳統(tǒng)療法無反應(yīng)，因此參加了一項測試新癌癥藥物的臨床試驗。經(jīng)過四個月的治療，掃描顯示他的腫瘤消失了。
令大家都沒有想到的是，兩個月后，他的腫瘤驚人的縮小了78％，治療四個月后的掃描顯示體內(nèi)根本沒有腫瘤了。現(xiàn)在，他每天用一塊奶酪服用藥物兩次，開始正常的上幼兒園，他還可以幫助父母一起照顧兩個妹妹，一家人回到了正常的生活軌跡。
2017年10月，克里斯蒂娜（Christina）和她的丈夫喬（Joe）第一次注意到他們的女兒米歇爾（Michelle）脖子上有一個腫塊，確診為一種低分化的梭形細胞肉瘤當(dāng)時她才2歲多。
在接受了一系列治療后，父母只能眼睜睜的看著死神悄然降臨，將他們的摯愛一點點從身邊奪走。最終，醫(yī)生對米歇爾的腫瘤進行基因測序后驚喜的發(fā)現(xiàn)，米歇爾的腫瘤真的存在TPM3-NTRK1融合，可以參加LOXO-101的臨床試驗。醫(yī)生興奮的說，這根關(guān)鍵的救命稻草簡直出現(xiàn)的太及時！僅在米歇爾的基因檢測報告出來后的17個小時，米歇爾就接受了第一次治療，而這個過程通常最快也需要1~2周，每個人都在拼命的將米歇爾從死神手中搶回來。
讓醫(yī)生更加震驚的是，米歇爾僅僅在治療后的24小時內(nèi)，就對藥物做出了響應(yīng)，癥狀迅速好轉(zhuǎn)，這遠遠超出了醫(yī)生的預(yù)期，周六來醫(yī)院的時候她還在重癥監(jiān)護室，而周二，她就和爸爸媽媽回家了，他們抓住最后一根救命稻草，這簡直是個奇跡！
治療兩個月后，第一次掃描發(fā)現(xiàn)她的腫瘤已經(jīng)縮小了約60％，放射科的醫(yī)生說腫瘤已經(jīng)小的很難進行測量了，米歇爾會繼續(xù)接受治療直到她對藥物耐藥或腫瘤完全“滾蛋”為止。2019年11月最新消息： 米歇爾的腫瘤現(xiàn)在縮小到在她最近的3場MRI掃描中都無法檢測到的程度。米歇爾（Michelle）的父親喬（Joe）說：“當(dāng)米歇爾人生的旅程重新開始時，我們希望她每一天都有最好的生活。阿什頓4歲時確診為4期甲狀腺癌，腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到雙肺。手術(shù)和化療治并沒有阻止疾病的發(fā)展。甚至醫(yī)生也說，他們已經(jīng)無能為力了。
他的父母說，我們只能一直陪著阿什頓。
直到2017年春天，醫(yī)生來電話說西雅圖兒童醫(yī)院有關(guān)一種新的抗癌新藥臨床試驗-一款代號為LOXO-101的藥物，這個電話改變了一切。
西雅圖兒童醫(yī)院的兒科腫瘤學(xué)家凱蒂·艾伯特說：“l(fā)oxo-101（拉羅替尼）實際上是針對特定癌癥類型NTRK基因融合的改變。很幸運，阿什頓存在這種突變”
每月他們從加拿大艾伯塔省的家中開車700英里到西雅圖兒童醫(yī)院接受治療，但這一切都是值得的，阿什頓的治療效果非常明顯。
“這是他最近的掃描?；旧蠋缀跛袞|西都消失了”艾伯特醫(yī)生說。
莫菲特癌癥中心（Moffitt Cancer Center）的兒科腫瘤學(xué)家達蒙·里德（Damon Reed）博士說：“當(dāng)發(fā)現(xiàn)具有這種藥物靶向突變的患者時，它幾乎每次都會有神奇的療效。”
這種藥物可以為像阿什頓這樣的數(shù)千人提供新的希望。
14歲女孩Emma Levine曾在2016年8月被診斷出患有未分化的軟組織肉瘤。父母本已做好了最壞的打算。在2018年6月22日，艾瑪（Emma）腫瘤的基因分析顯示她存在NTRK基因融合，可以參加一項抗癌新療法larotrectinib（Vitrakvi）的臨床試驗。艾瑪順利入組了，在開始使用larotrectinib的一個月內(nèi)，Emma的健康狀況開始好轉(zhuǎn)，治療1個月掃描顯示腫瘤縮小了50％。一個月后，腫瘤進一步縮小。對她來說這是一種奇跡藥。截至2019年7月31日，她的癌癥幾乎沒有了，重新回到了學(xué)校。并且接受拉羅替尼和接受化療的生活質(zhì)量完全是天壤之別，艾瑪?shù)母改刚f，接受化療時，她的身體非常虛弱，而接受拉羅替尼的治療后，艾瑪?shù)捏w種增加了近30磅，已經(jīng)重回校園開始初一的生活，并且開始學(xué)習(xí)跳舞。2014年，61歲的Keith Taggart被診斷為罕見的唾液腺癌，在經(jīng)歷了多次手術(shù)之后，他的病情開始超乎想象的迅速進展，癌癥開始在體內(nèi)蔓延，CT顯示肺，肝和腎中有腫瘤，他已經(jīng)完全被癌癥吞噬了。緊接著醫(yī)生告訴他，他現(xiàn)在的第一選擇是化療，可以多活三四個星期。這意味著他的生存期只剩下一個月左右了，Keith第一次意識到自己和死神的距離這么近，他的意志瞬間被摧毀。第二個選擇是一項新的靶向藥的臨床試驗，在成功入組后，Keith開始每天兩次服用一種叫做Larotrectinib的靶向藥，讓人無法想象的是，僅僅4天后，Keith的頸部，面部和胸部的腫瘤縮小了大半，以至于他已經(jīng)摸不到了。一個月后的CT掃描顯示，除一個腫瘤外，其他所有腫瘤均消失。僅剩的那個也縮小了65％！并且隨著時間的流逝，它不斷縮小?，F(xiàn)在他已經(jīng)恢復(fù)健康。
前一秒即將吞沒他的腫瘤，就像變魔術(shù)般被變走了。隨后的兩年，Keith的體內(nèi)再未發(fā)現(xiàn)腫瘤。來自貝爾法斯特的夏洛特·史蒂文森（Charlotte Stevenson）是最早受益于LOXO-101的患者之一。她在當(dāng)?shù)乇辉\斷出患有嬰兒纖維肉瘤時只有14周，胸部X光檢查顯示她的肺部腫瘤已經(jīng)長到9厘米了。在接受了9個月的化療后，腫瘤繼續(xù)生長，醫(yī)生在2018年4月為她做了手術(shù)，但很快腫瘤又長回來了，就在走投無路的時候，夏洛特（Charlotte）的醫(yī)生為她做了最后的嘗試，基因測序，幸運的是，夏洛特存在NTRK融合，順利的參加了LOXO-101的臨床試驗，現(xiàn)在她已經(jīng)兩歲了，她將和其他孩子一樣，健康活潑，熱愛生活，開啟全新的人生。乳腺癌
胃腸間質(zhì)瘤（GIST）
三陰性乳腺癌
肉瘤
治療前 治療3周期第1天 治療13周期第1天
肺癌
...
拉羅替尼創(chuàng)造的治療奇跡數(shù)不勝數(shù)，在此不一一列舉了，我們一起來看下這款藥物有什么神奇之處。
這款藥物是全球首個不區(qū)分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥--Vitrakvi ?（拉羅替尼，larotrectinib，下文統(tǒng)稱拉羅替尼），自2018年11月獲批上市以來，給全球腫瘤界的醫(yī)生和患者都帶來了新的希望和選擇。
該藥的最大看點在于，它是一款針對特定基因突變，而不針對特定癌癥種類的抗癌新藥。其所能治療的NTRK基因融合實體瘤包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等17種癌癥類型，同時對成人和兒童都可以使用。
當(dāng)然，這款堪稱“治愈系”的傳奇抗癌藥獲批的臨床數(shù)據(jù)的療效更是讓人印象深刻：在TRK融合癌患者的臨床試驗中，拉羅替尼的總緩解率高達ORR為75％，其中22％的患者完全緩解。被批準(zhǔn)用于成人和小兒具有神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶（治療NTRK）基因融合的實體瘤治療。
2019年ESMO大會上，I / II期SCOUT兒童試驗和II期成人/青少年NAVIGATE的籃子試驗綜合分析的更新數(shù)據(jù)顯示：
在153例可評估的各種腫瘤類型的患者中，該藥物的客觀緩解率（ORR）為79％，包含24例完全響應(yīng)和97例部分響應(yīng)。另有12％的患者病情穩(wěn)定，這意味該藥物的臨床獲益率高達91％。在108位確診的患者中，平均的緩解時間長達35.2個月將近三年！此外，平均的無進展生存期為25.9個月，也超過了2年。
相信很多病友想知道這款藥物究竟有什么神奇之處，這款藥物是只針對個別腫瘤顯示出特效還是對所有腫瘤都有效？
NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，這個基因如果和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就導(dǎo)致了異常的活性，驅(qū)動了腫瘤的發(fā)生，比如目前，嬰兒纖維肉瘤，先天性中胚層腎病和分泌性乳腺癌都顯示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因發(fā)生了融合，以及米歇爾的腫瘤中出現(xiàn)的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因發(fā)生了融合。
關(guān)于這個靶點的治療，近兩年也是腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)熱點，除了拉羅替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批準(zhǔn)的不分年齡和癌種類型針對NTRK融合的廣譜TRK抑制劑，還有2019年上市的恩曲替尼，以及針對一代LOXO-101耐藥研發(fā)的二代NTRK抑制劑loxo-195，都是抑制酪氨酸激酶的活性！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長。
因此，想使用這款“治愈系”神藥有個硬性條件，必須通過基因檢測證實存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。注意只能是融合，NTRK突變或擴增都不適合。
如果說拉羅替尼是一把鎖，NTRK基因就是打開這把鎖的“生命之鑰”，只要有NTRK的融合，相當(dāng)于是打開了通往治愈之路的大門。首先是因為存在NTRK基因融合的患者并不多。比如，在中國常見的肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變，而一些罕見的癌癥，比如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的頻率卻高達90%~99%。各類癌癥存在NTRK融合頻率見下表。其次，NTRK基因融合容易漏檢。研究人員發(fā)現(xiàn)，即使您使用非常好的基于DNA的NGS測試，您仍然可以錯過其中一些融合。這是因為檢測的內(nèi)含子的長度受限，很難找到這些融合。最好的檢測方法是尋找一種既包含DNA，又具有RNA的分析的檢測，以便最大限度地提高檢測出這些融合的可能性。這并不是國內(nèi)所有的檢測公司都能做到的。所以，如果大家做了基因檢測，可以先看看是否有這些可能帶來生存奇跡的突變，除此之外，各類癌癥的臨床入組條件大家請致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）進行初步評估。
2018年11月，美國FDA提前批準(zhǔn)拉羅替尼上市，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。2019年9月，拜耳公司宣布，歐盟委員會已在歐盟（EU）授予腫瘤精準(zhǔn)治療藥物拉羅替尼的上市許可，該藥物適用于治療局部晚期、遠端轉(zhuǎn)移、無法手術(shù)切除或手術(shù)療效欠佳的、且無滿意替代治療方案的神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的成人和兒童實體瘤患者。包括德國、法國、意大利等國家均可使用。
2019年1月，LOXO-101(Vitrakvi)在中國申報臨床試驗(IND)，并獲得正式受理。根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)網(wǎng)站公開信息，該藥品以“硫酸Larotrectinib膠囊”為名稱的IND申請由拜耳公司申報，且已經(jīng)于2019年1月14日獲受理，受理信息如下：
雖然拉羅替尼對于特定癌癥患者的效果驚人，但目前僅在美國和歐洲上市，2019年1月在中國申報臨床試驗（IND），并獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式受理，距離上市也還需要不斷的時間。再加上高昂的價格讓90%的患者只能望洋興嘆。目前美國的定價為成人每月32,800美元（30天100mg），每年393600美元（約270多萬人民幣），此價格對于患者來說，堪稱天價！某些兒童患者的口服液體制劑為每月1.1萬美元，也是國內(nèi)普通家庭無法承受的。很多患者迫切希望這款藥物能在國內(nèi)開展臨床試驗。近日，我們在clinicaltrails的官網(wǎng)上看到，目前“治愈系”抗癌藥拉羅替尼針對成人實體瘤和兒童實體瘤的兩項試驗即將在國內(nèi)開始招募患者了，據(jù)業(yè)內(nèi)消息，這項國際多中心的試驗中，國內(nèi)負責(zé)招募的醫(yī)院都在進行最后的倫理審查，相信將很快開始正式的招募工作。
這項試驗由國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域權(quán)威的幾家醫(yī)院率先開展，評估口服TRK抑制劑拉羅替尼對NTRK陽性的不同種類腫瘤的成人和兒童患者的療效。做過基因檢測的病友，請將報告發(fā)送至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部，我們的專家將為您全面分析檢測報告，評估是否能夠入組臨床試驗，以及有無新藥可以使用。
1.請將基因檢測報告，診斷報告電子版或拍照發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學(xué)部收到報告分析完畢后一個工作日內(nèi)電話聯(lián)系。
2.直接致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部400-666-7998咨詢相關(guān)醫(yī)生。
科技的進步，拉羅替尼 Vitrakvi（larotrectinib）等新藥物的研發(fā)成功是抗癌史上的一次飛躍，我們期待中國也能自主研發(fā)這類抗癌特藥，將會惠及到更多的中國老百姓。更期盼人類最終完全攻克癌癥的那一天，可以少一些病痛，少一些生離死別！https://www.royalmarsden.org/difference-you-make/drug-trial-transformed-charlottes-healthhttps://pulse.seattlechildrens.org/different-cancers-same-drug-new-trial-targets-common-genetic-pathway-in-tumors/https://www.semanticscholar.org/paper/Rapid-Response-to-Larotrectinib-(LOXO%E2%80%90101)-in-an-Landman-Ilouze/be1f60e3cc370bd37ce3f9ac8bf534484dc345f3
