PD-1/L1等檢查點(diǎn)抑制劑從轟動(dòng)式的出現(xiàn)到逐漸改變腫瘤治療方式，展現(xiàn)了腫瘤免疫藥物的強(qiáng)大力量。隨著各公司相關(guān)藥物研發(fā)已進(jìn)入白熱化，研究的重點(diǎn)也從尚有一些治療缺陷的第一代治療方法轉(zhuǎn)向如何進(jìn)一步提高其療效和持久性。近日，約翰·霍普金斯(Johns Hopkins)大學(xué)的一個(gè)研究小組開發(fā)了一種新型腫瘤免疫藥物Y-Traps，通過更有效的調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)，獲得比現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑更優(yōu)的腫瘤治療效果。相關(guān)研究發(fā)表在最近一期的《Nature Communications》上。
目前的腫瘤免疫藥物主要通過抗體與免疫抑制分子如PD-1/PD-L1或CTLA-4結(jié)合，從而調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)進(jìn)攻腫瘤細(xì)胞。其中的關(guān)鍵阻礙是調(diào)控T細(xì)胞(Tregs)的產(chǎn)生抑制了針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，而調(diào)控T細(xì)胞又受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的影響。
該研究小組由Atul Bedi教授領(lǐng)導(dǎo)，他們與擅長(zhǎng)人工智能(AI)和機(jī)器學(xué)習(xí)的公司Insilico Medicine合作，利用該公司的軟件進(jìn)行了大量的路徑探索研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)通路的激活與生物標(biāo)志物FOXP3的出現(xiàn)有關(guān)，并最終導(dǎo)致Tregs的產(chǎn)生。基于此，Bedi教授的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種“抗體/配體分叉式”的設(shè)計(jì)，稱為Y-trap。它包括一端的CTLA-4或PD-1抗體和另一端TGF-β的 “陷阱”——Trap結(jié)構(gòu)(圖一)，該設(shè)計(jì)既能發(fā)揮免疫治療作用，又能調(diào)控TGF-β降低Tregs的產(chǎn)生，增加藥效且降低耐藥性。
圖一 新型腫瘤免疫藥物Y-traps的形象圖(圖片來自參考文章2)
“Y-trap不僅能夠抑制CTLA-4或者PD-1的作用，還能破壞TGF-β的反饋回路，使得腫瘤細(xì)胞不再誘導(dǎo)產(chǎn)生和保持Tregs”，Bedi教授說道?！巴ㄟ^結(jié)合AI和機(jī)器學(xué)習(xí)，你可以利用不同的反饋效果來預(yù)測(cè)哪種Y-traps更適用于患者，更進(jìn)步一說，Y-trap能夠?qū)崿F(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療，而不是單純依靠生物標(biāo)志物來確定適用于某一群體”。
目前的研究仍然處于臨床前階段，研究人員使用老鼠模型來研究該腫瘤免疫療法的藥效。通常來說老鼠的腫瘤模型能夠取得長(zhǎng)期藥效是很罕見的，但是通過使用AI結(jié)合藥物設(shè)計(jì)，研究人員找到了抗體/配體的絕佳結(jié)構(gòu)。他們稱動(dòng)物數(shù)據(jù)表明Y-traps的藥效優(yōu)于Roche的PD-L1抑制劑Tecentriq和Pfizer/Merck的Bavencio，效果和預(yù)后提升超過20%。
Bedi教授研究Y-traps已經(jīng)有6年多了，剛開始受NIH的項(xiàng)目基金支持，隨后他基于這一抗體/配體traps技術(shù)打造的平臺(tái)建立了一家名為Y-Trap的公司。公司目前正引入種子基金來完善框架，未來將通過風(fēng)投基金來創(chuàng)建成熟的生物技術(shù)平臺(tái)，通過選擇合作伙伴將技術(shù)應(yīng)用于其他像傳染病和衰老等疾病領(lǐng)域。
隨著第一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物陸續(xù)進(jìn)入市場(chǎng)，后來者的生存空間正逐漸被壓縮。如果想在市場(chǎng)占有一席之地，就要想辦法使產(chǎn)品具有獨(dú)特的創(chuàng)新。對(duì)此，Bedi教授充滿信心，他認(rèn)為Y-traps療法一定會(huì)在未來腫瘤免疫治療中扮演重要的角色。
參考文章：
1. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibodyligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy, Nature Communications.
2. Researchers develop new technology platform for cancer immunotherapy, EndPoints
文章轉(zhuǎn)載自“藥渡”
關(guān)注“2018中美精準(zhǔn)醫(yī)療決策者合作發(fā)展論壇”，了解更多腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療國(guó)際前沿資訊和產(chǎn)學(xué)研發(fā)展現(xiàn)狀！
PMF2018癌癥相關(guān)話題
一、圓桌對(duì)話
話題一：NGS診斷數(shù)據(jù)解讀的臨床診斷及腫瘤臨床易感基因測(cè)序分析。
話題二：未來癌癥治療-TMB與PD-L1標(biāo)記物等組合檢測(cè)在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用。
話題三：新型CAR-T、TCR-T、CAR-NK在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用。
什么是圓桌對(duì)話：圓桌對(duì)話是指針對(duì)特定主題展開的小范圍討論，本屆圓桌對(duì)話將會(huì)邀請(qǐng)全部嘉賓參與，每個(gè)圓桌由10-15位嘉賓組成。在討論期間，大家可以分享經(jīng)驗(yàn)，加深彼此的了解，收獲更多的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)并運(yùn)用到今后實(shí)際中去。
如何參與：圓桌對(duì)話環(huán)節(jié)將持續(xù)30分鐘。在會(huì)前，您需要選擇自己想要參與的圓桌話題，組委會(huì)會(huì)依據(jù)嘉賓各自選擇的話題來分配桌號(hào)，選擇的同一個(gè)話題的嘉賓將可能被分配在同一桌上。三人行必有我?guī)?，也許與您同行者便是能解決您痛點(diǎn)的人。
二、分論壇1：體外診斷技術(shù)與應(yīng)用專場(chǎng)
1、站在歷史新起點(diǎn)，肝癌防止新思考。
2、增加腫瘤標(biāo)記物PIVKA-II在中國(guó)肝癌患者中的臨床應(yīng)用。
3、下一代測(cè)序（NGS）循環(huán)無細(xì)胞腫瘤DNA的超靈敏檢測(cè)的測(cè)定。
4、ctDNA與CTC液體活檢的聯(lián)合應(yīng)用的研究發(fā)現(xiàn)。
三、分論壇2：免疫治療研討會(huì)
1、從美國(guó)到中國(guó)，MD安德森腫瘤中心的臨床實(shí)踐分享。
2、回望與展望PD-1/PA-L1腫瘤免疫治療。
3、喚醒“原生T細(xì)胞大軍”對(duì)抗癌細(xì)胞。
4、下一代抗體藥對(duì)腫瘤免疫治療的思考。
5、PD-1抗體Tislelizumab治療干細(xì)胞癌的全球3期試驗(yàn)探討。
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