時(shí)間:2014-03-21 11:21來源:醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道微信號(hào) 作者:醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道 點(diǎn)擊:1148次
內(nèi)臟脂肪和脂肪肝是糖尿病治療中的重要問題之一。在2013年CDS會(huì)議上，來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的李焱教授以此為切入點(diǎn)，闡述了新型降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑在糖尿病綜合管理中的臨床價(jià)值。我刊特將內(nèi)容整理如下。
內(nèi)臟脂肪：關(guān)注糖尿病患者“病態(tài)的”肥胖
30年來，隨著生活方式的改變以及環(huán)境因素的作用，全球的肥胖人群在迅速增加。而近年來針對(duì)肥胖問題進(jìn)行的病生理研究結(jié)果顯示，腹型肥胖的危害更大，應(yīng)該引起我們更多的重視。這些患者多余的脂肪組織，分布于所有重要內(nèi)臟器官，如胃、腎臟、心臟和胰腺。
與皮下脂肪不同，這些內(nèi)臟脂肪可以分泌多種對(duì)代謝有害的脂肪/炎癥因子，直接導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰島素抵抗。同時(shí)，肥胖患者胰島素抵抗與高胰島素血癥的共同作用，使肝臟內(nèi)脂肪不斷聚集，而在肝臟發(fā)生脂肪沉積的過程中，患者的胰島素抵抗進(jìn)行性加重，形成胰島素抵-非酒精性脂肪肝-胰島素抵抗加重的惡性循環(huán)。研究表明，在糖尿病患者中，有34%~75%合并脂肪肝，且脂肪肝幾乎存在于所有的肥胖糖尿病患者。
GLP-1受體激動(dòng)劑：有效減重減圍的治療方案
研究表明，90%的2型糖尿病和體重增加相關(guān)，糖尿病和肥胖者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是正常者的7倍。鑒于肥胖在糖尿病患者管理中的重要地位，各國(guó)指南均對(duì)糖尿病患者的體重管理做出規(guī)定：
在2010年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》中，要求將肥胖患者的BMI達(dá)到或接近24 kg/m2；
2012年版《ADA糖尿病診療指南》將BMI≥25 kg /m2 的成人列為糖尿病前期和無癥狀人群的篩查對(duì)象；
ECS/EASD糖尿病前期及心血管病診療指南設(shè)定BMI<25 kg/m2控制目標(biāo)；
2011版《AACE糖尿病診療指南》中糖尿病患者體重管理目標(biāo)為減重5%~10%或避免體重增加。
在減輕體重的治療方法中，相比于難以長(zhǎng)期堅(jiān)持的生活方式治療，不良反應(yīng)多的減肥藥，或是有創(chuàng)性的減重手術(shù)，更多臨床醫(yī)生對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑寄予了更大的期望，而作為GLP-1受體激動(dòng)劑的代表藥物，利拉魯肽在大量臨床研究中也顯示出在降低體重，特別是減少內(nèi)臟脂肪方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
LEAD-2 研究是在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，頭對(duì)頭比較加用格列美脲或利拉魯肽治療效果的研究。在26周的研究中，利拉魯肽組患者的體重及腰圍顯著降低，其中，脂肪組織的減少占體重減輕的2/3。進(jìn)一步分析結(jié)果提示，利拉魯肽對(duì)皮下和內(nèi)臟脂肪組織均有降低作用，但以內(nèi)臟脂肪的減少為著。
在一項(xiàng)納入了LEAD1-6，Lira-DPP-4i 研究數(shù)據(jù)的薈萃分析中，利拉魯肽在不同基線腰圍的患者中表現(xiàn)出了不同的減圍作用，當(dāng)患者基線腰圍值越高，利拉魯肽降低腰圍的幅度就越大。提示利拉魯肽治療對(duì)于嚴(yán)重肥胖的患者可能帶來更大獲益。
日本的另一項(xiàng)研究表明，利拉魯肽在減重方面起效迅速。在給予利拉魯肽治療3 周后，參與研究的患者的BMI、腰圍、腰臀比、內(nèi)臟脂肪面積較治療前均顯著下降。
GLP-1 受體激動(dòng)劑治療對(duì)脂肪肝的益處
鑒于內(nèi)臟脂肪與非酒精性脂肪肝的緊密聯(lián)系，很多學(xué)者開始關(guān)注GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)于非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的治療作用。
Daniel 等在25例合并肥胖、肝脂肪變性的2型糖尿病患者中，應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑治療6個(gè)月，結(jié)果顯示患者的肝內(nèi)脂肪（采用1H MRS 檢測(cè)）減少了42%。
在對(duì)LEAD系列研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析時(shí)，可以看到，對(duì)于基線ALT水平異常的患者（n=2241），利拉魯肽治療26周能顯著改善其ALT水平（利拉魯肽1.8 mg組8.2 IU/L vs. 安慰劑組5.01 IU/L，P=0.003）。同時(shí)，利拉魯肽還可以顯著降低患者的NAFLD纖維化評(píng)分。
目前，以LEAN（利拉魯肽對(duì)非酒精性脂肪性肝炎[NASH]的療效和安全性）研究為代表，研究者們希望通過一些臨床研究明確GLP-1受體激動(dòng)劑在NASH中的治療作用，而相信隨著這些臨床研究結(jié)果的公布，我們對(duì)于GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制，對(duì)于內(nèi)臟脂肪、胰島素抵抗的影響會(huì)有更為清晰及準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。
總 結(jié)
內(nèi)臟型肥胖與糖尿病、心血管疾病等多種疾病密切相關(guān)，影響到患者的臨床結(jié)局。新型降糖藥物GLP-1 受體激動(dòng)劑如利拉魯肽在降低患者血糖水平的同時(shí)，能顯著減少內(nèi)臟脂肪，減輕體重，從而為2型糖尿病患者帶來更多獲益。另外，一些研究表明，利拉魯肽對(duì)NAFLD具有潛在的治療作用：如降低脂肪含量，改善ALT水平，降低NAFLD 纖維化評(píng)分。隨著針對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑與內(nèi)臟脂肪研究的不斷深入，這類藥物在糖尿病治療中的價(jià)值也將得到更大體現(xiàn)。
來源：《國(guó)際糖尿病》
