【英文商品名稱】:JANUVIA?
【通用名】磷酸西格列汀片
【漢語(yǔ)拼音】LinSuan XiGeLieTing Pian
【英文通用名稱】Sitagliptin
【主要成分】磷酸西格列汀
【規(guī)格】 (1)25mg (2)50mg (3)100mg(以西格列汀計(jì))
【劑型】片劑
【單位】盒
【包裝】鋁塑板包裝，7 片/板;1 板/盒、2 板/盒。
【貯藏】30°C以下保存。
【有效期】36 個(gè)月
【批準(zhǔn)文號(hào)】
進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):
25mg: H20100050
50mg: H20100051
100mg: H20090834
【生產(chǎn)企業(yè)】Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd.
【主要成分】磷酸西格列汀。
化學(xué)名稱:7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氫-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸鹽(1:1)一水合物。
化學(xué)分子式C16H15F6N5O·H3PO4·H2O
化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
【分子量】523.32
【性狀】
25mg: 粉紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
100mg: 淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
單藥治療
本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。
與二甲雙胍聯(lián)用
當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。
本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。
腎功能不全的患者
輕度腎功能不全患者(肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性≤ 1.7 mg/dL 和女性≤ 1.5 mg/dL)服用本品時(shí)，不需要調(diào)整劑量。
中度腎功能不全的患者(肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性 > 1.7 至≤3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤2.5 mg/dL)服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為50 mg，每日一次。
嚴(yán)重腎功能不全的患者(肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL)或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病(ESRD)患者服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為25 mg，每日一次。服用本品不需要考慮透析的時(shí)間。
由于需要根據(jù)患者腎功能調(diào)整劑量，因此開始使用本品治療之前建議對(duì)患者腎功能進(jìn)行評(píng)估，之后定期評(píng)估。
在本品單藥治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)合治療的對(duì)照臨床研究中，不良反應(yīng)、低血糖和因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的總體發(fā)生率在治療組和安慰劑治療組之間相似。
關(guān)于本品單藥治療或本品與吡格列酮或格列美脲+/-二甲雙胍的聯(lián)合治療的安慰劑對(duì)照的臨床研究:發(fā)生率≥5%并且高于安慰劑治療組患者的不良反應(yīng)為鼻咽炎(單藥治療);上呼吸道感染、頭痛(與吡格列酮聯(lián)合治療);低血糖、鼻咽炎、頭痛[與格列美脲聯(lián)合治療(+/-二甲雙胍)]。
對(duì)本品中任何成份過敏者禁用。(參見注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn)。)
本品不得用于1 型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。
胰腺炎:在上市后經(jīng)驗(yàn)中，有服用西格列汀的患者出現(xiàn)急性胰腺炎的報(bào)告，包括致命和非致命的出血性或壞死性胰腺炎(參見不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn))。由于這些報(bào)告是自發(fā)提交的，且報(bào)告發(fā)生的人群數(shù)量不確定，通常不可能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。患者應(yīng)被告知急性胰腺炎的特征性癥狀:持續(xù)性的，劇烈的腹痛。有報(bào)道提示停用西格列汀后胰腺炎癥狀消失。如果懷疑出現(xiàn)胰腺炎，則應(yīng)停止使用西格列汀和其他可疑的藥物。
腎功能不全患者用藥:本品可通過腎臟排泄。為了使腎功能不全患者的本品血漿濃度與腎功能正常患者相似，在中度和重度腎功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量(參見用法用量，腎功能不全患者)。
超敏反應(yīng):本品上市后在患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)了以下嚴(yán)重超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson 綜合征。由于這些反應(yīng)來自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報(bào)告，因此通常不可能可靠地估計(jì)這些反應(yīng)的發(fā)生率或確定這些不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。這些反應(yīng)發(fā)生在使用本品治療的開始3 個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首次服用之后。如懷疑發(fā)生超敏反應(yīng)，停止使用本品，評(píng)估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病(參見禁忌和不良反應(yīng)"上市后經(jīng)驗(yàn)"部分)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分別高達(dá)250mg/kg 和125mg/kg 時(shí)未產(chǎn)生畸形(按照成人每日推薦劑量100mg 計(jì)算，分別達(dá)人體暴露量的32 倍和22 倍)。在大鼠口服給予劑量達(dá)每日1000mg/kg 時(shí)，觀察到胚胎肋骨畸形(缺失、發(fā)育不全和波狀肋骨)的發(fā)生率有輕度升高(按照成人每日推薦劑量100mg 計(jì)算，大約是人體暴露量的100 倍)。在大鼠口服給予劑量達(dá)每日1000mg/kg 時(shí)，觀察到雄性和雌性后代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性后代斷奶后體重增加。然而，動(dòng)物生殖研究結(jié)果并不總是能夠預(yù)測(cè)人體的反應(yīng)情況。
目前沒有在懷孕婦女中進(jìn)行充分的和對(duì)照良好的研究;因此，本品在懷孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使用本品。
西格列汀能夠從哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人類乳汁中分泌。因此，本品不宜應(yīng)用于哺乳期女性。
【兒童用藥】
目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。
【老年患者用藥】
臨床研究中，本品在老年患者(≥65歲)中使用的安全性和有效性與較年輕的患者(<65歲)是相當(dāng)?shù)?。不需要依?jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。由于不建議中重度腎功能不全的患者使用本品，因此建議在開始使用本品前及使用過程中定期評(píng)估患者的腎功能。(見用法用量，"腎功能不全的患者"的部分)。
在藥物相互作用研究中，西格列汀對(duì)以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不存在具有臨床意義的影響:二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，西格列汀不會(huì)對(duì)CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 產(chǎn)生抑制作用。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會(huì)抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或誘導(dǎo)CYP3A4。
在2 型糖尿病患者中，二甲雙胍每日兩次多劑量給藥與西格列汀聯(lián)合治療不會(huì)顯著改變西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)。
在2 型糖尿病患者中進(jìn)行了人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，聯(lián)合用藥不會(huì)對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評(píng)估的藥物是2 型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物(例如:他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布);抗血小板藥物(例如:氯吡格雷);抗高血壓藥物(例如:ACE 抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪);鎮(zhèn)痛劑和非甾體類抗炎藥(例如:萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔);抗抑郁藥物(例如:布普品、氟西汀、舍曲林);抗組胺類藥物(例如:西替利嗪);質(zhì)子泵抑制劑(例如:奧美拉唑、蘭索拉唑)以及治療勃起功能障礙的藥物(例如:昔多芬)。
地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時(shí)，前者的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC，11%)以及平均血漿峰濃度(Cmax，18%)略有升高。這些變化沒有臨床意義。對(duì)同時(shí)接受地高辛治療的患者應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。不需要對(duì)地高辛或本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。
本品單劑量口服100mg 和環(huán)孢素A(一類強(qiáng)效的p-糖蛋白探針抑制劑)單劑量口服600mg聯(lián)合用藥時(shí)，受試者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分別升高約29%和68%。西格列汀在研究中所觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)變化沒有臨床意義。當(dāng)與環(huán)孢素A 或其它p-糖蛋白抑制劑(例如:酮康唑)聯(lián)合用藥時(shí)，不需要對(duì)本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。
西格列汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，在2 型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)，由腸道全天釋放，并且在進(jìn)餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r(shí)，GLP-1和GIP 可通過涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑增加胰腺β 細(xì)胞合成并釋放胰島素。在2 型糖尿病動(dòng)物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制劑治療可以改善胰腺β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性并促進(jìn)胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對(duì)葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1 還可以抑制胰腺α 細(xì)胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖濃度較低時(shí)，GLP-1 不會(huì)促進(jìn)胰島素釋放，也不會(huì)抑制胰高糖素分泌。當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時(shí)，GLP-1 和GIP 促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。此外，GLP-1 不會(huì)損傷機(jī)體對(duì)低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。西格列汀能夠防止DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對(duì)于存在高血糖癥的2 型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發(fā)生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機(jī)制與磺酰脲類藥物的作用機(jī)制不同，即使在葡萄糖水平較低時(shí)，磺酰脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2 型糖尿病患者和正常受試者人體中導(dǎo)致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4 酶抑制劑，在治療濃度下不會(huì)抑制與DPP-4 密切相關(guān)的DPP-8 或DPP-9。
在2 型糖尿病患者中，單次口服本品可在24 小時(shí)內(nèi)抑制DPP-4 酶活性，從而使活性GLP-1和GIP 的循環(huán)濃度升高2 至3 倍、增加胰島素和C 肽的血漿水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并減少口服葡萄糖負(fù)荷或進(jìn)食后的血糖波動(dòng)。
在二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的2 型糖尿病患者參加的臨床研究中，接受西格列汀每日100mg(50mg，每日兩次)和二甲雙胍聯(lián)合治療的患者的全天血糖水平顯著低于接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍治療的患者(參見圖1)。
圖1:經(jīng)過為期4周的西格列汀50mg，每日兩次聯(lián)合二甲雙胍或安慰劑聯(lián)合二甲雙胍治療后的24小時(shí)血糖曲線
為期18 周和24 周的III 期臨床研究中，本品每日100mg，在2 型糖尿病患者中能夠顯著改善β 細(xì)胞功能，后者可通過若干指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，包括HOMA-β(穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法胰島素分泌指數(shù))、胰島素原/胰島素比值以及由頻繁采樣膳食糖耐量試驗(yàn)測(cè)定的β 細(xì)胞反應(yīng)性。
在II 期臨床研究中，本品50mg，每日兩次的降血糖療效不優(yōu)于本品100mg，每日一次。
在健康成人受試者參加的隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照、雙盲、雙模擬、4 階段交叉設(shè)計(jì)研究中，研究者比較了西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療以及西格列汀單藥治療、二甲雙胍單藥治療或安慰劑對(duì)餐后活性GLP-1，總GLP-1 和血糖濃度的影響，每種治療方案為期2 天。與安慰劑相比，受試者單獨(dú)服用西格列汀或單獨(dú)服用二甲雙胍后，餐后4 小時(shí)的加權(quán)平均活性GLP-1 濃度增加約2 倍。受試者接受西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療對(duì)活性GLP-1 濃度的效應(yīng)具有疊加作用，相比安慰劑增加活性GLP-1 濃度約4 倍。西格列汀單藥治療僅增加活性GLP-1 濃度，表明它對(duì)DPP-4 的抑制作用，而二甲雙胍單藥治療可程度相似地增加活性和總GLP-1 濃度。這些數(shù)據(jù)與藥物增加活性GLP-1 濃度的不同機(jī)制相一致。這項(xiàng)研究的結(jié)果還證明，西格列汀而不是二甲雙胍，可以增加活性GIP 濃度。
在健康受試者參加的研究中，本品不會(huì)降低血糖水平或?qū)е碌脱?，表明藥物的促胰島素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依賴性。
對(duì)西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)特征的研究已經(jīng)在健康受試者和2 型糖尿病患者中廣泛地進(jìn)行。健康受試者口服給藥100mg 劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1 至4 小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)峰值(Tmax 中值)。西格列汀的血藥AUC 與劑量成比例增加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥AUC 為8.52μM·hr，Cmax 為950 nM，表觀終末半衰期(t1/2)為12.4小時(shí)。服用西格列汀100mg 達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的血漿AUC 與初次給藥相比增加約14%。個(gè)體自身和個(gè)體間西格列汀AUC 的變異系數(shù)較小(5.8%和15.1%)。西格列汀在健康受試者和2 型糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)大體相似。
吸收
西格列汀的絕對(duì)生物利用度大約為87%。因?yàn)楸酒泛透咧静屯瑫r(shí)服用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響，本品可以與或不與食物同服。
分布
健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩(wěn)態(tài)分布容積大約為198公升。西格列汀可逆性結(jié)合血漿蛋白的結(jié)合率較低(38%)。
代謝
西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約79%西格列汀是以原型從尿中排泄。
口服[C]標(biāo)記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產(chǎn)物中檢測(cè)到大約16%的放射活性。檢測(cè)到6 種微量的代謝產(chǎn)物，且對(duì)于西格列汀抑制血漿DPP-4 的活性沒有作用。體外試驗(yàn)證實(shí)了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。
排泄
健康受試者口服[14C]標(biāo)記的西格列汀一周內(nèi)，由糞便(13%)或由尿(87%)中檢測(cè)出的放射性活性約100%。西格列汀口服給藥100mg 表觀終末半衰期t1/2 大約為12.4 小時(shí)，腎清除率大約為350 mL/min。
西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動(dòng)分泌。西格列汀是人類有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子-3(hOAT-3)的作用底物，hOAT-3 可能參與腎臟對(duì)西格列汀清除。hOAT-3 與西格列汀轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床相關(guān)性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導(dǎo)了腎臟對(duì)西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制劑環(huán)孢霉素，并不會(huì)減少西格列汀的腎臟清除。
特殊患者
腎功能不全:一項(xiàng)單劑量、開放性的研究評(píng)估了本品50mg 在不同程度慢性腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)，并與正常健康對(duì)照受試者比較。本研究包括的腎功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分為輕度(50 至低于80 mL/min)、中度(30 至低于50 mL/min)和重度(低于30 mL/min)，重度還包括終末期腎病(ESRD)進(jìn)行血液透析治療的患者。肌酐清除率通過測(cè)量24 小時(shí)尿肌酐清除值計(jì)算或通過血清肌酐水平應(yīng)用Cockcroft-Gault 公式估計(jì):
肌酐清除率 = [140 – 年齡(歲)] x 體重 (kg) {x 0.85 女性患者}
----------------------------
[72 x 血清肌酐(mg/dL)]
輕度腎功能不全的患者與對(duì)照的正常健康受試者相比，對(duì)西格列汀的血漿濃度影響沒有臨床意義。與對(duì)照的正常健康受試者相比，觀察到中度腎功能不全的患者西格列汀血漿AUC大約增加2 倍;重度腎功能不全和終末期腎病正在進(jìn)行透析的患者，觀察到西格列汀血漿AUC 大約增加4 倍。西格列汀可以少量被透析清除(用藥后4 小時(shí)開始透析，透析時(shí)間為3至4 小時(shí)，大約13.5%被透析清除)。為了達(dá)到與正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議對(duì)中、重度和終末期腎病需要透析的患者降低藥物劑量(見用法用量，腎功能不全患者"部分)
肝功能不全:與作為對(duì)照的健康受試者相比，中度肝功能不全的患者(Child-Pugh 積分7 至9)單劑服用本品100mg 后，西格列汀平均AUC 和Cmax 分別增加約21%和13%。這些差異沒有臨床意義。對(duì)于輕度或中度肝功能不全的患者，不需要對(duì)本品進(jìn)行劑量調(diào)整。
目前尚沒有嚴(yán)重肝功能不全患者(Child-Pugh 積分>9)的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。然而，由于西格列汀主要通過腎清除，預(yù)計(jì)嚴(yán)重肝功能不全不會(huì)對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。
老年患者:無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)I 期和II 期的人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，年齡未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。與年輕受試者相比，老年受試者(65 歲至80 歲)的西格列汀血漿濃度大約高19%。
兒童:本品未在兒童患者中進(jìn)行臨床研究。
性別:無(wú)需根據(jù)性別調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)I 期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I 期II 期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，性別未對(duì)西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。
種族:無(wú)需根據(jù)種族調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)包括白種人、西班牙裔人、黑人、亞洲人和其他種族人群受試者的I 期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I 期II 期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，種族未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。
體重指數(shù)(BMI):無(wú)需根據(jù)體重指數(shù)調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)I 期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I 期II期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，體重指數(shù)未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。
2型糖尿病:2 型糖尿病患者西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果與健康受試者基本相似。
隨著糖尿病發(fā)病率的不斷上升， 科學(xué)家一直在尋找新的糖尿病治療方法。上世紀(jì)80年代中期歐美科學(xué)家先后發(fā)現(xiàn)小腸粘膜中的L細(xì)胞分泌的一種多肽類以葡萄糖依賴方式促進(jìn)胰島素釋放，并可抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空，該肽類被命名為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。持續(xù)輸注該多肽可顯著改善2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制。而GLP-1在體內(nèi)半衰期只有1~2分鐘，限制其臨床應(yīng)用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1在體內(nèi)失活的根源是一種被稱之為二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可將GLP-1肽鏈切斷并使之失活。 敲除DPP-4基因的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成為提高GLP-1水平，安全治療T2DM的可行靶點(diǎn)。
2000年元旦前后，默沙東制藥正式將DPP-4抑制劑的研發(fā)列為重點(diǎn)項(xiàng)目，在美國(guó)新澤西州Rahway市默克研究實(shí)驗(yàn)室組成了相當(dāng)規(guī)模的多學(xué)科綜合性研發(fā)團(tuán)隊(duì)。默克團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)早期突破性的發(fā)現(xiàn)是一些選擇性不強(qiáng)的抑制劑因同時(shí)抑制DPP-8/9而引發(fā)動(dòng)物多器官毒性。默克研究實(shí)驗(yàn)室陸續(xù)篩選了80余萬(wàn)種化合物，通過合成改良2000多個(gè)化合物，最終于2001年發(fā)現(xiàn)了一高選擇性小分子DPP-4 抑制劑小分子 (MK-0431)。該化合物先是在動(dòng)物研究中顯示改善血糖控制和胰島功能，通過毒理和安評(píng)之后，很快也進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并改稱西格列汀。在臨床研究階段，默沙東的科學(xué)家們又大膽采用了I/II期臨床試驗(yàn)齊頭并進(jìn)，和多項(xiàng)注冊(cè)研究同時(shí)展開策略，僅用2年又1個(gè)季度的時(shí)間證實(shí)口服單藥或與二甲雙胍及其他降糖藥物聯(lián)用西格列汀均可顯著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批準(zhǔn)西格列汀 (商品名，捷諾維)上市，成為第一個(gè)在全球獲得批準(zhǔn)的DPP-4抑制劑，同時(shí)也開創(chuàng)了應(yīng)用'列汀(-gliptin)'類治療糖尿病的新時(shí)代。
經(jīng)上市后全球超過上千萬(wàn)余張?zhí)幏降臋z驗(yàn)，西格列汀進(jìn)一步顯示出強(qiáng)有效的降糖療效和優(yōu)異的安全性，成為降糖藥物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也獲得了醫(yī)藥科技界同仁的廣泛贊譽(yù)，各種獎(jiǎng)項(xiàng)接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的"愛迪生獎(jiǎng)"和"蓋倫獎(jiǎng)"等殊榮。2009 3月21日，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)其捷諾維(磷酸西格列汀)在中國(guó)上市， 使之成為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上首個(gè)用于治療2型糖尿病的(DPP-4)抑制劑。
2007年，捷諾維榮膺有"醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)"之稱的Prix Galien (艾倫獎(jiǎng))最佳藥物獎(jiǎng)。
2006年6月榮獲美國(guó)總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。
2012年ADA/EASD個(gè)體化血糖控制立場(chǎng)聲明
2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南
2013年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACA)指南
單藥治療
2項(xiàng)臨床研究評(píng)估了本品單藥治療的療效和安全性。相比安慰劑，本品100mg，每日一次，能夠顯著改善患者的HbA1c 水平(在為期18 周和為期24 周的研究中，本品治療組患者的HbA1c 水平的變化相比安慰劑分別為0.60%和0.79%)、空腹血糖水平(FPG)和2 小時(shí)餐后血糖水平(PPG)。在確診糖尿病時(shí)間較短(小于3 年)或基線HbA1c 水平較高的患者中，HbA1c 水平的降低程度較大。在為期18 周和24 周的臨床研究中，對(duì)于研究入組時(shí)未接受抗高血糖藥物治療的患者，本品治療組患者的HbA1c 水平與基線相比分別降低0.67%和0.85%，安慰劑治療組患者的HbA1c 水平與基線相比分別降低0.10%和0.18%。在這兩項(xiàng)研究中，本品治療組患者在第3 周的空腹血糖水平與安慰劑治療組相比顯著下降(為期18 周的研究，19.3mg/dL;為期24 周的研究，15.8mg/dL)，第3 周是研究測(cè)定空腹血糖水平的第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。本品每日100mg 治療2 型糖尿病患者能夠顯著改善β 細(xì)胞功能，后者可通過若干指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，包括HOMA-β(穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法胰島素分泌指數(shù))、胰島素原/胰島素比值以及由頻繁采樣膳食糖耐量試驗(yàn)測(cè)定的β 細(xì)胞反應(yīng)性。在接受本品治療的患者中，低血糖的發(fā)生率與安慰劑組相似。在兩項(xiàng)研究中，本品治療組患者的體重與基線相比沒有增加，而安慰劑組患者的體重與基線相比略有減輕。
在2 型糖尿病合并慢性腎功能不全(肌酐清除率< 50 mL/min)患者參加的一項(xiàng)研究中，本品的安全性與耐受性和安慰劑基本相似。此外，與安慰劑相比，本品降低HbA1C 水平和空腹血糖水平的程度與其它單藥治療臨床研究的結(jié)果基本相似(參見藥代動(dòng)力學(xué)，特殊患者，腎功能不全)。
在二甲雙胍基礎(chǔ)上進(jìn)行的添加聯(lián)合治療
總共有701 例2 型糖尿病患者參加了這項(xiàng)為期24 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)的目的是評(píng)估本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的有效性。所有患者均是以二甲雙胍單藥治療開始，并且劑量增加到至少1500mg/天?；颊唠S機(jī)接受添加本品100 mg 或安慰劑給藥，每日一次。與正在進(jìn)行的二甲雙胍治療基礎(chǔ)上添加安慰劑相比，在正在進(jìn)行的二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用西格列汀可以顯著改善HbA1c (-0.65%)、FPG (-25.4 mg/dL)和2 PPG (-50.6 mg/dL)。
與安慰劑相比，HbA1c 的改善不受下列因素影響:基線HbA1c、既往的抗糖尿病藥物治療、性別、年齡、基線體重指數(shù)、糖尿病診斷時(shí)間、存在代謝綜合征或胰島素抵抗(HOMA-IR)或胰島素分泌的(HOMA-β)的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。與接受安慰劑的患者相比，接受本品治療患者的總膽固醇、非HDL 膽固醇和甘油三酯有輕微下降。在兩個(gè)治療組中，觀察到體重有相似程度的下降。
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