載脂蛋白

血漿脂蛋白中的蛋白質部分稱為載脂蛋白，主要分A、B、C、D、E五類，主要在肝(部分在小腸)合成，載脂蛋白是構成血漿脂蛋白的重要組分。

英文名稱

載脂蛋白：Apolipoprotein　　

基本概念

血漿脂蛋白中的蛋白質部分稱為載脂蛋白。

載脂蛋白使構成血漿脂蛋白的蛋白質組分，主要分A、B、C、D、E五類?；竟δ苁沁\載脂類物質及穩(wěn)定脂蛋白的結構，某些載脂蛋白還有激活脂蛋白代謝酶、識別受體等功能。主要在肝(部分在小腸)合成，按ABC系統(tǒng)命名，各類又可細分幾個亞類，以羅馬數字表示。

載脂蛋白是構成血漿脂蛋白的重要組分，賦予脂類以可溶的形式，而且在血漿脂蛋白代謝中起重要作用：(1)促進脂類運輸；(2)調節(jié)酶活性；(3)引導血漿脂蛋白同細胞表面受體結合。是功能上極其活躍的一組血漿蛋白質。

參考：載脂蛋白B（Apolipoprotein B）

人的載脂蛋白有兩種表達形式: apoB-48和apob-100。該基因的序列在肝、腸組織細胞中是相同的,但產物不同。在肝細胞中,產物為4563個氨基酸殘基的肽：apoB-100; 但在腸細胞中,產物為只含2152個氨基酸殘基的apoB-48, 缺失了apoB-100的N端同LDL受體結合的結構域。原因是在mRNA水平上將2153位的谷氨酰胺的密碼子CAA中的C編輯成為U,形成一個終止密碼子—UAA,結果使蛋白質的合成提前終止,合成一個的相對分子質量約為250kDa的蛋白質?！　?/p>

載脂蛋白A1

【參考值】

男性：0.92～2.36g/L

女性：0.8～2.10g/L

【方法學變異】

免疫電泳擴散法的分析變異系數為5%

【生物學變異】

1．升高 用抗癲癇藥升高約20%、乙醇升高約20%、低血脂癥升高約15%。在女性口服避孕藥升高約10%、絕經約升高4%，雌激素約升高3%。

2．降低 用促黃體生成素約降低3%。

【病理學變異】

動脈粥樣硬化（尤指引起阻塞者）、糖尿病、高脂蛋白血癥、肝功不足均可導致載脂蛋白A的降低。

【醫(yī)學決定性水平】

0.5g/L：低于此值表明存在脂代謝紊亂和用于飲食治療的觀測。　　

載脂蛋白B

【法定劑量參考值】

男性：0.42～1.14g/L

女性: 0.42～1.26g/L

【分析變異】

免疫電泳擴散法的變異系數：CV=6%

【生物學變異】

20～60歲的年齡段約升高20%，肥胖（體重過載）升高，在女性用促黃體生成素可使結果升高19%左右。

運動降低約2%，素食降低約2%，低血脂癥可減低10%左右，在女性雌激素約降低6%（亦有人報道降低30%），許多治療藥物，如：消膽胺（不影響VLDL）、安妥明、煙酸、右旋甲狀腺素、門冬酰胺酶等均可導致載脂蛋白B的降低。

【病理學改變】

1．增加 高脂蛋白血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞。

2．減少 見于心肌局部缺血和肝功不全。

【醫(yī)學決定性水平】

1.60g/L:高于此限存在脂代謝紊亂并用于飲食治療的觀察。

脂蛋白中與脂類結合的蛋白質稱為載脂蛋白，載脂蛋白在肝臟和小腸粘膜細胞中合成。目前已發(fā)現了十幾種載脂蛋白，結構與功能研究比較清楚的有apoA、apoB、apoC、apoD與apoE五類。每一類脂蛋白又可分為不同的亞類，如apoB分為B100和B48；apoC分為CⅠ、CⅡ、CⅢ等。載脂蛋白在分子結構上具有一定特點，往往含有較多的雙性α-螺旋結構，表現出兩面性，分子的一側極性較高可與水溶劑及磷脂或膽固醇極性區(qū)結合，構成脂蛋白的親水面，分子的另一側極性較低可與非極性的脂類結合，構成脂蛋白的疏水核心區(qū)。

載脂蛋白的主要功能是穩(wěn)定血漿脂蛋白結構，作為脂類的運輸載體。除此以外有些脂蛋白還可作為酶的激活劑：如apoAI激活卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶(lecithincholesteroltransferase.LCAT),apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase,LPL)。有些脂蛋白也可作為細胞膜受體的配體：如apo B-48，apoE參與肝細胞對CM的識別，apoB-100可被各種組織細胞表面LDL受體所識別等(見表5-3)。

表5-3　血漿脂蛋白的載脂蛋白

• 華西醫(yī)科大學生化教研室對625例成都地區(qū)正常成人測定的結果?！鲊鈭髮⒖贾?。

LCAT：卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶　LPL：脂蛋白脂肪酶

脂蛋白的代謝

1.乳糜微粒(CM)

乳糜微粒是在小腸粘膜細胞中生成的，食物中的脂類在細胞滑面內質網上經再酯化后與粗面內質網上合成的載脂蛋白構成新生的(nascent)乳糜微粒(包括甘油三酯、膽固醇酯和磷脂以及poB48)，經高爾基復合體分泌到細胞外，進入淋巴循環(huán)最終進入血液。

新生乳糜微粒入血后，接受來自HDL的apoC和apoE，同時失去部分apoA，被修飾成為成熟的乳糜微粒。成熟分子上的apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(LPL)催化乳糜微粒中甘油三酯水解為甘油和脂肪。此酶存在于脂肪組織、心和肌肉組織的毛細血管內皮細胞外表面上。脂肪酸可被上述組織攝取而利用，甘油可進入肝臟用于糖異生。通過LPL的作用，乳糜微粒中的甘油三酯大部分被水解利用，同時apoA、apoC、膽固醇和磷脂轉移到HDL上，CM逐漸變小，成為以含膽固醇酯為主的乳糜微粒殘余顆粒(remnant)。肝細胞膜上的apoE受體可識別CM殘余顆粒，將其吞噬入肝細胞，與細胞溶酶體融合，載脂蛋白被水解為氨基酸，膽固醇酯分解為膽固醇和脂肪酸，進而可被肝臟利用或分解，完成最終代謝(圖5-4)。

圖5-4　乳糜微粒(CM)的代謝過程

TG：甘油三酯；pL：磷脂；Ch：膽固醇；ChE：膽固醇酯；ApO：載脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白。

由此可見，CM代謝的主要功能就是將外源性甘油三酯轉運至脂肪、心和肌肉等肝外組織而利用，同時將食物中外源性膽固醇轉運至肝臟。

2.極低密度脂蛋白(VLDL)

VLDL主要在肝臟內生成，VLDL主要成分是肝細胞利用糖和脂肪酸(來自脂動員或乳糜微粒殘余顆粒)自身合成的甘油三酯，與肝細胞合成的載脂蛋白apoB100、apoAI和apoE等加上少量磷脂和膽固醇及其酯。小腸粘膜細胞也能生成少量VLDL。

VLDL分泌入血后，也接受來自HDL的apoC和apoE：apoCⅡ激活LPL，催化甘油三酯水解，產物被肝外組織利用。同時VLDL與HDL之間進行物質交換，一方面是將apoC和apoE等在兩者之間轉移，另一方面是在膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein)協(xié)助下，將VLDL的磷脂、膽固醇等轉移至HDL，將HDL的膽固醇酯轉至VLDL，這樣VLDL轉變?yōu)?a target="_blank" >中間密度脂蛋白(IDL)。IDL有兩條去路：一是可通過肝細胞膜上的apoE受體而被吞噬利用，另外還可進一步入被水解生成LDL(圖5-5)。

圖5-5　極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝過程

IDL：中間密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；

由此可見，VLDL是體內轉運內源性甘油三酯的主要方式。

3.低密度脂蛋白(LDL)

圖5-6　細胞對LDL的攝取和降解

LDL由VLDL轉變而來，LDL中主要脂類是膽固醇及其酯，載脂蛋白為apoB100。

LDL在血中可被肝及肝外組織細胞表面存在的apoB100受體識別，通過此受體介導，吞入細胞內，與溶酶體融合，膽固醇酯水解為膽固醇及脂肪酸。這種膽固醇除可參與細胞生物膜的生成之外，還對細胞內膽固醇的代謝具有重要的調節(jié)作用：①通過抑制HMGCoA還原酶(HMGCoa reductase)活性，減少細胞內膽固醇的合成；②激活脂酰CoA膽固醇酯酰轉移酶(acyl CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT)使膽固醇生成膽固醇酯而貯存；③抑制LDL受體蛋白基因的轉錄，減少LDL受體蛋白的合成，降低細胞對LDL的攝取(圖5-6)。

除上述有受體介導的LDL代謝途徑外，體內內皮網狀系統(tǒng)的吞噬細胞也可攝取LDL(多為經過化學修飾的LDL)，此途徑生成的膽固醇不具有上述調節(jié)作用。因此過量的攝取LDL可導致吞噬細胞空泡化。

從以上可以看出，LDL代謝的功能是將肝臟合成的內源性膽固醇運到肝外組織，保證組織細胞對膽固醇的需求。

4.高密度脂蛋白(HDL)

HDL在肝臟和小腸中生成。HDL中的載脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC、apoD和apoE等，脂類以磷脂為主。

HDL分泌入血后，新生的HDL為HDL3，一方面可作為載脂蛋白供體將apoC和apoE等轉移到新生的CM和VLDL上，同時在CM和VLDL代謝過程中再將載脂蛋白運回到HDL上，不斷與CM和VLDL進行載脂蛋白的變換。另一方面HDL可攝取血中肝外細胞釋放的游離膽固醇，經卵磷脂膽固醇酯酰轉移酶(LCAT)催化，生成膽固醇酯。此酶在肝臟中合成，分泌入血后發(fā)揮活性，可被HDL中apoAI激活，生成的膽固醇酯一部分可轉移到VLDL。通過上述過程，HDL密度降低轉變?yōu)镠DL2。HDL2最終被肝臟攝取而降解(圖5-7)。

圖5-7　HDL代謝　PC表示磷脂酰膽堿，LysoPC表示溶解性磷脂酰膽堿

由此可見，HDL的主要功能是將肝外細胞釋放的膽固醇轉運到肝臟，這樣可以防止膽固醇在血中聚積，防止動脈粥樣硬化，血中HDL2的濃度與冠狀動脈粥樣硬化呈負相關。

高脂蛋白血癥

血漿脂蛋白代謝紊亂可以表現為高脂蛋白血癥和低脂蛋白血癥，后者較為少見，現只介紹高脂蛋白血癥。

高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia)亦稱高脂血癥(hyperlipidemia)，因實際上兩者均系血中脂蛋白合成與清除紊亂所致。這類病癥可以是遺傳性的，也可能是其他原因引起的，表現為血漿脂蛋白異常、血脂增高等，現將其六種主要類型列于表5-4。

表5-4　高脂蛋白血癥的類型

甘油三酯代謝

甘油三酯是人體內含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產物供給能量，同時肝臟、脂肪等組織還可以進行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。

一、甘油三酯的分解代謝

脂肪組織中的甘油三酯在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并釋放入血供其它組織利用的過程，稱為脂動員。

在這一系列的水解過程中，催化由甘油三酯水解生成甘油二酯的甘油三酯脂肪酶是脂動員的限速酶，其活性受許多激素的調節(jié)稱為激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)。胰高血糖素、腎上腺素和去甲腎上腺素與脂肪細胞膜受體作用，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內cAMP水平升高，進而激活cAMP依賴蛋白激酶，將HSL磷酸化而活化之，促進甘油三酯水解，這些可以促進脂動員的激素稱為脂解激素(lipolytichormones)。胰島素和前列腺素等與上述激素作用相反，可抑制脂動員，稱為抗脂解激素(antilipolytichormones)(見圖5-8)。

圖5-8　激素影響甘油三酯脂肪酶活性的作用機理

脂動員生成的脂肪酸可釋放入血，與白蛋白結合形成脂酸白蛋白運輸至其它組織被利用。但是，腦及神經組織和紅細胞等不能利用脂肪酸，甘油被運輸到肝臟，被甘油激酶催化生成3磷酸甘油，進入糖酵解途徑分解或用于糖異生。脂肪和肌肉組織中缺乏甘油激酶而不能利用甘油。

二、甘油三酯合成代謝

人體可利用甘油、糖、脂肪酸和甘油一酯為原料，經過磷脂酸途徑和甘油一酯途徑合成甘油三酯。

(一)甘油一酯途徑

以甘油一酯為起始物，與脂酰CoA共同在脂酰轉移酶作用下酯化生成甘油三酯。

(二)磷脂酸途徑

磷脂酸即3磷酸1，2甘油二酯，是合成含甘油脂類的共同前體。糖酵解的中間產物類磷酸二羥丙酮在甘油磷酸脫氫酶作用下，還原生成α磷酸甘油(或稱3磷酸甘油)；游離的甘油也可經甘油激酶催化，生成α磷酸甘油(因脂肪及肌肉組織缺乏甘油激酶，故不能利用激離的甘油)。α磷酸甘油在脂酰轉移酶(acyl transferase)作用下，與兩分子脂酰CoA反應生成3磷酸1，2甘油二酯即磷脂酸(phosphatidic acid)。此外，磷酸二羥丙酮也可不轉為α磷酸甘油，而是先酯化，后還原生成溶血磷脂酸，然后再經酯化合成磷脂酸(圖5-9)。

圖5-9　甘油三酯的合成

注：圖中粗線表示生成磷脂酸的主要途徑

磷脂酸在磷脂酸磷酸酶作用下，水解釋放出無機磷酸，而轉變?yōu)楦视投?，它是甘油三酯的前身物，只需酯化即可生成甘油三酯?/p>

甘油三酯所含的三個脂肪酸可以是相同的或不同的，可為飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸。

甘油三酯的合成速度可以受激素的影響而改變，如胰島素可促進糖轉變?yōu)楦视腿?。由于胰島素分泌不足或作用失效所致的糖尿病患者，不僅不能很好利用葡萄糖，而且葡萄糖或某些氨基酸也不能用于合成脂肪酸，而表現為脂肪的氧化速度增加，酮體生成過多，其結果是患者體重下降。此外，胰高血糖素、腎上腺皮質激素等也影響甘油三酯的合成。

(三)不同組織甘油三酯合成特點

不同的組織細胞中甘油三酯的合成各有特點，下面主要討論肝臟、脂肪組織和小腸粘膜上皮細胞合成甘油三酯的特點。

1.肝臟　肝臟可利用糖、甘油和脂肪酸作原料，通過磷脂酸途徑合成甘油三酯。脂肪酸的來源有脂動員來的脂肪酸，由糖和氨基酸轉變生成的脂肪酸和食物中來的外源性脂肪酸(食物中脂肪消化吸收后經血入肝的中短鏈脂肪酸，乳糜微粒殘余顆粒中脂肪分解生成的脂肪酸)。

肝細胞含脂類物質約4-7%，其中甘油三酯約占1/2，甘油三酯含量過高會引起脂肪肝，正常情況下，肝臟合成的甘油三酯和磷脂、膽固醇、載脂蛋白一起形成極低密度脂蛋白，分泌入血。若磷脂合成障礙或載脂蛋白合成障礙就會影響甘油三酯轉運出肝，引起脂肪肝。另外，若進入肝臟的脂肪酸過多，合成甘油三酯的量超過了合成載脂蛋白的能力，也可引起脂肪肝。

2.脂肪組織　脂肪組織甘油三酯的合成與肝臟基本相同，二者的區(qū)別是脂肪組織不能利用甘油，只能利用糖分解提供的α-磷酸甘油；脂肪組織能大量儲存甘油三酯。

3.小腸粘膜上皮細胞　小腸粘膜上皮細胞合成甘油三酯有兩條途徑。在進餐后，食物中的甘油三酯水解生成游離脂肪酸和甘油一酯。吸收后經甘油酯途徑合成甘油三酯。這些甘油三酯參與乳糜微粒的組成。這一途徑是小腸粘膜甘油三酯合成的主要特點。而在饑餓情況下，小腸粘膜也能利用糖、甘油和脂肪酸作原料，經磷脂酸途徑合成甘油三酯，這一部分甘油三酯參與極低密度脂蛋白組成。此時的合成原料和過程又類似于肝臟。

這三種組織中甘油三酯合成的特點可總結如下表。

表5-5　不同組織中甘油三酯合成的特點

有關甘油三酯合成代謝的調節(jié)目前了解甚少。

脂肪酸代謝

此部分內容包含以下子章節(jié)，請點擊標題閱讀:

• 脂肪酸的氧化分解

• 脂肪酸的合成

• PG、TX及LT的生理功能

脂肪酸的氧化分解

脂肪酸在有充足氧供給的情況下，可氧化分解為CO2和H2O，釋放大量能量，因此脂肪酸是機體主要能量來源之一。肝和肌肉是進行脂肪酸氧化最活躍的組織，其最主要的氧化形式是β-氧化。

(一)脂肪酸的β-氧化過程

此過程可分為活化，轉移，β-氧化共三個階段。

1.脂肪酸的活化

和葡萄糖一樣，脂肪酸參加代謝前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。

活化后生成的脂酰CoA極性增強，易溶于水；分子中有高能鍵、性質活潑；是酶的特異底物，與酶的親和力大，因此更容易參加反應。

脂酰CoA合成酶又稱硫激酶，分布在胞漿中、線粒體膜和內質網膜上。胞漿中的硫激酶催化

中短鏈脂肪酸活化；內質網膜上的酶活化長鏈脂肪酸，生成脂酰CoA，然后進入內質網用于甘油三酯合成；而線粒體膜上的酶活化的長鏈脂酰CoA，進入線粒體進入β-氧化。

2.脂酰CoA進入線粒體：催化脂肪酸β-氧化的酶系在線粒體基質中，但長鏈脂酰CoA不能自由通過線粒體內膜，要進入線粒體基質就需要載體轉運，這一載體就是肉毒堿(carnitine)，即3-羥－4-三甲氨基丁酸。

長鏈脂肪酰CoA和肉毒堿反應，生成輔酶A和脂酰肉毒堿，脂肪酰基與肉毒堿的3羥基通過酯鍵相連接。

催化此反應的酶為肉毒堿脂酰轉移酶(carnitineacyl transferase)。線粒體內膜的內外兩側均有此酶，系同工酶，分別稱為肉毒堿脂酰轉移酶I和肉毒堿脂酰轉移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞漿的脂酰CoA轉化為輔酶A和脂肪酰肉毒堿，后者進入線粒體內膜。位于線粒體內膜內側的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒堿轉化成肉毒堿和脂酰CoA，肉毒堿重新發(fā)揮其載體功能，脂酰CoA則進入線粒體基質，成為脂肪酸β-氧化酶系的底物(圖5-10)。

圖5-10　肉毒堿參與脂酰輔酶A轉入線粒體示意圖

酶Ⅰ：位于線粒體內膜外側的肉毒堿脂酰轉移酶

酶Ⅱ：位于線粒體內膜內側的肉毒堿脂酰轉移酶

長鏈脂酰CoA進入線粒體的速度受到肉毒堿脂酰轉移酶Ⅰ和酶Ⅱ的調節(jié)，酶Ⅰ受丙二酰CoA抑制，酶Ⅱ受胰島素抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰島素通過誘導乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA濃度增加，進而抑制酶Ⅰ。可以看出胰島素對肉毒堿脂酰轉移酶Ⅰ和酶Ⅱ有間接或直接抑制作用。饑餓或禁食時胰島素分泌減少，肉毒堿脂酰轉移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，轉移的長鏈脂肪酸進入線粒體氧化供能。

3.β-氧化的反應過程：脂酰CoA在線粒體基質中進入β氧化要經過四步反應，即脫氫、加水、再脫氫和硫解，生成一分子乙酰CoA和一個少兩個碳的新的脂酰CoA。

第一步脫氫(dehydrogenation)反應由脂酰CoA脫氫酶活化，輔基為FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脫去一個氫原子生成具有反式雙鍵的α、β-烯脂肪酰輔酶A。

第二步加水（hydration)反應由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-構型的β-羥脂酰CoA。

第三步脫氫反應是在β－羥脂肪酰CoA脫飴酶（輔酶為NAD+）催化下，β-羥脂肪酰CoA脫氫生成β酮脂酰CoA。

第四步硫解（thiolysis)反應由β－酮硫解酶催化，β－酮酯酰CoA在α和β碳原子之間斷鏈，加上一分子輔酶A生成乙酰CoA和一個少兩個碳原子的脂酰CoA。

上述四步反應與TCA循環(huán)中由琥珀酸經延胡索酸、蘋果酸生成草酰乙酸的過程相似，只是β-氧化的第四步反應是硫解，而草酰乙酸的下一步反應是與乙酰CoA縮合生成檸檬酸。

長鏈脂酰CoA經上面一次循環(huán)，碳鏈減少兩個碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重復上面的循環(huán)，就會逐步生成乙酰CoA。

從上述可以看出脂肪酸的β-氧化過程具有以下特點。首先要將脂肪酸活化生成脂酰CoA，這是一個耗能過程。中、短鏈脂肪酸不需載體可直拉進入線粒體，而長鏈脂酰CoA需要肉毒堿轉運。β-氧化反應在線粒體內進行，因此沒有線粒體的紅細胞不能氧化脂肪酸供能。β-氧化過程中有FADH2和NADH+H+生成，這些氫要經呼吸鏈傳遞給氧生成水，需要氧參加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是絕對需氧的過程。

脂肪酸β-氧化的整個過程可用下圖(圖5-11)表示：

圖5-11　脂肪酸β氧化反應過程

(二)脂肪酸β-氧化的生理意義

脂肪酸β-氧化是體內脂肪酸分解的主要途徑，脂肪酸氧化可以供應機體所需要的大量能量，以十八個碳原子的飽和脂肪酸硬脂酸為例，其β-氧化的總反應為：

CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+

8分子FADH2提供8×2=16分子ATP，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙酰CoA完全氧化提供9×12=108個分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化過程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可凈生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子數與一克分子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP。可見在碳原子數相同的情況下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化時釋放出來的能量約有40%為機體利用合成高能化合物，其余60%以熱的形式釋出，熱效率為40%，說明人體能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。

脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造過程，人體所需要的脂肪酸鏈的長短不同，通過β-氧化可將長鏈脂肪酸改造成長度適宜的脂肪酸，供機體代謝所需。

脂肪酸β-氧化過程中生成的乙酰CoA是一種十分重要的中間化合物，乙酰CoA除能進入三羧酸循環(huán)氧化供能外，還是許多重要化合物合成的原料，如酮體、膽固醇和類固醇化合物。

(三)脂肪酸的特殊氧化形式

1.丙酸的氧化：人體內和膳食中含極少量的奇數碳原子脂肪酸，經過β-氧化除生成乙酰CoA外還生成一分子丙酰CoA，某些氨基酸如異亮氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的分解代謝過程中有丙酰CoA生成，膽汁酸生成過程中亦產生丙酰CoA。丙酰CoA經過羧化反應和分子內重排，可轉變生成琥珀酰CoA，可進一步氧化分解，也可經草酰乙酸異生成糖，反應過程見下圖。

甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶是5′－脫氧腺苷B12(5′dAB12)，維生素B12缺乏或5′－dAB12生成障礙均影響變位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆積。結果，一方面甲基丙二酰CoA脫去輔酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血癥)，并從尿中排出體外(24小時排出量大于4mg時稱為甲基丙二酸尿癥)。另一方面又引起丙酰CoA濃度增高，可參與神經髓鞘脂類合成，生成異常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神經髓鞘脫落、神經變性(臨床上稱為亞急性合并變性癥)。

2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒體中進行，由加單氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羥化生成ω-羧脂肪酸，再經ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，進入線粒體進入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。

3.α-氧化：脂肪酸在微粒體中由加單氧酶和脫羧酶催化生成α-羥脂肪酸或少一個碳原子的脂肪酸的過程稱為脂肪酸的α-氧化。長鏈脂肪酸由加單氧酶催化、由抗壞血酸或四氫葉酸作供氫體在O2和Fe2+參與下生成α-羥脂肪酸，這是腦苷脂和硫脂的重要成分，α-羥脂肪酸繼續(xù)氧化脫羧就生成奇數碳原子脂肪酸。α-氧化障礙者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和動物脂肪中均有此成分，在人體內大量堆積便引起Refsum氏病。α-氧化主要在腦組織內發(fā)生，因而α-氧化障礙多引起神經癥狀。

4.不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：人體內約有1/2以上的脂肪酸是不飽和脂肪酸，食物中也含有不飽和脂肪酸。這些不飽和脂肪酸的雙鍵都是順式的，它們活化后進入β-氧化時，生成3順烯脂酰CoA，此時需要順3反2異構酶催化使其生成2反烯脂酰CoA以便進一步反應。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羥脂酰CoA，需要β-羥脂酰CoA差向異構酶催化，使其由D構型轉變成L構型，以便再進行脫氧反應(只有Lβ-羥脂酰CoA才能作為β-羥脂酰CoA脫氫酶的底物)。

不飽和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O時提供的ATP少于相同碳原子數的飽和脂肪酸。

(四)酮體的生成與利用

酮體(acetonebodies)是脂肪酸在肝臟進行正常分解代謝所生成的特殊中間產物，包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid約占30%)，β-羥丁酸(βhydroxybutyric acid約占70%)和極少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮體含量極少(約為0.8?.0mg/dl,0.22mM)，這是人體利用脂肪氧化供能的正?，F象。但在某些生理情況(饑餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，糖的來源或氧化供能障礙，脂動員增強，脂肪酸就成了人體的主要供能物質。若肝中合成酮體的量超過肝外組織利用酮體的能力，二者之間失去平衡，血中濃度就會過高，導致酮血癥(acetonemia)和酮尿癥(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質，因此酮體在體內大量堆積還會引起酸中毒。

1.酮體的生成過程：

酮體是在肝細胞線粒體中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脫去一分子輔酶A，生成乙酰乙酰CoA。

在3-羥－3-甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再與一分子乙酰CoA反應，生成HMGCoA，并釋放出一分子輔酶。這一步反應是酮體生成的限速步驟。

HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮體的合成。

線粒體中的β－羥丁酸脫氫酶催化乙酰乙酸加氫還原（NADH+H+作供氫體），生成β-羥丁酸，此還原速度決定于線粒體中［NADH+H+］/［NAD+］的比值，少量乙棧酸可自行脫羧生成丙酮。

上述酮體生成過程實際上是一個循環(huán)過程，又稱為雷寧循環(huán)(lynen cycle)，兩個分子乙酰CoA通過此循環(huán)生成一分子乙酰乙酸(見圖5-12)。

圖5-12　肝臟內酮體的生成

酮體生成后迅速透過肝線粒體膜和細胞膜進入血液，轉運至肝外組織利用。

2.酮體的利用過程

骨骼肌、心肌和腎臟中有琥珀酰CoA轉硫酶(succinylCoa thiophorase)，在琥珀酰CoA存在時，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。

心肌、腎臟和腦中還有硫激酶，在有ATP和輔酶T存在時，此酶催化乙?；峄罨梢阴Ｒ阴oA。

經上述兩種酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成兩分子乙酰CoA，乙酰CoA主要進入三羧酸循環(huán)氧化分解。

丙酮除隨尿排出外，有一部分直接從肺呼出，代謝上不占重要地位，肝外組織利用乙酰乙酸和β-羥丁酸的過程可用下圖表示(圖5-13)。

圖5-13　酮體利用過程

肝細胞中沒有琥珀酰CoA轉硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝細胞不能利用酮體。

肝外組織利用酮體的量與動脈血中酮體濃度成正比，自中酮體濃度達70mg/dl時，肝外組織的利用能力達到飽和。腎酮閾亦為70mg/dl，血中酮體濃度超過此值，酮體經腎小球的濾過量超過腎小管的重吸收能力，出現酮尿癥。腦組織利用酮體的能力與血糖水平有關，只有血糖水平降低時才利用酮體。

酮體的生成和利用過程可用下圖表示(圖5-14)。

圖5-14　酮體的生成和利用

3.酮體生成的意義

(1)酮體易運輸：長鏈脂肪酸穿過線粒體內膜需要載體肉毒堿轉運，脂肪酸在血中轉運需要與白蛋白結合生成脂酸白蛋白，而酮體通過線粒體內膜以及在血中轉運并不需要載體。

(2)易利用：脂肪酸活化后進入β-氧化，每經4步反應才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反應就可以生成兩分子乙酰CoA，β-羥丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反應。因此，可以把酮體看作是脂肪酸在肝臟加工生成的半成品。

(3)節(jié)省葡萄糖供腦和紅細胞利用：肝外組織利用酮體會生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA

抑制丙酮酸脫氫酶系活性，限制糖的利用。同時乙酰CoA還能激活丙酮酸羧化酶，促進糖異生。肝外組織利用酮體氧化供能，就減少了對葡萄糖的需求，以保證腦組織、紅細胞對葡萄糖的需要。腦組織不能利用長鏈脂肪酸，但在饑餓時可利用酮體供能，饑餓5?周時酮體供能可多達70%。

(4)肌肉組織利用酮體，可以抑制肌肉蛋白質的分解，防止蛋白質過多消耗，其作用機理尚不清楚。

(5)酮體生成增多常見于饑餓、妊娠中毒癥、糖尿病等情況下。低糖高脂飲食也可使酮體生成增多。

脂肪酸的合成

人體內的脂肪酸大部分來源于食物，為外源性脂肪酸，在體內可通過改造加工被人體利用。同時機體還可以利用糖和蛋白轉變?yōu)橹舅岱Q為內源性脂肪酸，用于甘油三酯的生成，貯存能量。合成脂肪酸的主要器官是肝臟和哺乳期乳腺，另外脂肪組織、腎臟、小腸均可以合成脂肪酸，合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA，消耗ATP和NADPH，首先生成十六碳的軟脂酸，經過加工生成人體各種脂肪酸，合成在細胞質中進行。

(一)軟脂酸的生成

脂肪酸的合成首先由乙酰CoA開始合成，產物是十六碳的飽和脂肪酸即軟酯酸(palmitoleic acid)。

1.乙酰CoA的轉移

乙酰CoA可由糖氧化分解或由脂肪酸、酮體和蛋白分解生成，生成乙酰CoA的反應均發(fā)生在線粒體中，而脂肪酸的合成部位是胞漿，因此乙酰CoA必須由線粒體轉運至胞漿。但是乙酰CoA不能自由通過線粒體膜，需要通過一個稱為檸檬酸丙酮酸循環(huán)(citratepyruvate cycle)來完成乙酰CoA由線粒體到胞漿的轉移。首先在線粒體內，乙酰CoA與草酰乙酸經檸檬酸合成酶催化，縮合生成檸檬酸，再由線粒體內膜上相應載體協(xié)助進入胞液，在胞液內存在的檸檬酸裂解酶(citrate lyase)可使檸檬酸裂解產生乙酰CoA及草酰乙酸。前者即可用于生成脂肪酸，后者可返回線粒體補充合成檸檬酸時的消耗。但草酰乙酸也不能自由通透線粒體內膜，故必須先經蘋果酸脫氫酶催化，還原成蘋果酸再經線粒體內膜上的載體轉運入線粒體，經氧化后補充草酰乙酸。也可在蘋果酸酶作用下，氧化脫羧生成丙酮酸，同時伴有NADPH的生成。丙酮酸可經內膜載體被轉運入線粒體內，此時丙酮酸可再羧化轉變?yōu)椴蒗Ｒ宜?。每經檸檬酸丙酮酸循環(huán)一次，可使一分子乙酸CoA由線粒體進入胞液，同時消耗兩分子ATP，還為機體提供了NADPH以補充合成反應的需要(見圖5-15)。

圖5-15　檸檬酸-丙酮酸循環(huán)

2.丙二酰CoA的生成

乙酰CoA由乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)催化轉變成丙二酰CoA(或稱丙二酸單酰CoA)反應如下：

乙酰CoA羧化酶存在于胞液中，其輔基為生物素，在反應過程中起到攜帶和轉移羧基的作用。該反應機理類似于其他依賴生物素的羧化反應，如催化丙酮酸羧化成為草酰乙酸的反應等。

圖5-16　原核生物脂肪酸合成酶復合物生成軟脂酸(16：0)

由乙酰CoA羧化酶催化的反應為脂肪酸合成過程中的限速步驟。此酶為一別構酶，在變構效應劑的作用下，其無活性的單體與有活性的多聚體(由10?0個單體呈線狀排列)之間可以互變。檸檬酸與異檸檬酸可促進單體聚合成多聚體，增強酶活性，而長鏈脂肪酸可加速解聚，從而抑制該酶活性。乙酰CoA羧化酶還可通過依賴于cAMP的磷酸化及去磷酸化修飾來調節(jié)酶活性。此酶經磷酸化后活性喪失，如胰高血糖素及腎上腺素等能促進這種磷酸化作用，從而抑制脂肪酸合成；而胰島素則能促進酶的去磷酸化作用，故可增強乙酰CoA羧化酶活性，加速脂肪酸合成。

同時乙酰CoA羧化酶也是誘導酶，長期高糖低脂飲食能誘導此酶生成，促進脂肪酸合成；反之，高脂低糖飲食能抑制此酶合成，降低脂肪酸的生成。

3.軟脂酸的生成

軟脂酸的合成實際上是一個重復循環(huán)的過程，由1分子乙酰CoA與7分子丙二酰CoA經轉移、縮合、加氫、脫水和再加氫重復過程，每一次使碳鏈延長兩個碳，共7次重復，最終生成含十六碳的軟脂酸(圖5-16)。

在原核生物(如大腸桿菌中)催化此反應的酶是一個由7種不同功能的酶與一種?；d體蛋白(acyl carrier protein，ACP)聚合成的復合體。在真核生物催化此反應是一種含有雙亞基的酶，每個亞基有7個不同催化功能的結構區(qū)和一個相當于ACP的結構區(qū)，因此這是一種具有多種功能的酶。

脂肪酸合成需消耗ATP和NADPH+H+,NADPH主要來源于葡萄糖分解的磷酸戊糖途徑。此外，蘋果酸氧化脫羧也可產生少量NADPH。

脂肪酸合成過程不是β-氧化的逆過程，它們反應的組織，細胞定位，轉移載體，?；?/a>載體，限速酶，激活劑，抑制劑，供氫體和受氫體以及反應底物與產物均不相同(表5-6)。

表5-6　脂肪酸合成和分解的比較

(二)其它脂肪酸的生成

人體內不僅有軟脂酸，還有碳鏈長短不等的其它脂肪酸，也有各種不飽和脂肪酸，除營養(yǎng)必需脂肪酸依賴食物供應外，其它脂肪酸均可由軟脂酸在細胞內加工改造而成。

1.碳鏈的延長和縮短

脂肪酸碳鏈的縮短在線粒體中經β-氧化完成，經過一次β-氧化循環(huán)就可以減少兩個碳原子。

脂肪酸碳鏈的延長可在滑面內質網和線粒體中經脂肪酸延長酶體系催化完成。

在內質網，軟脂酸延長是以丙二酰CoA為二碳單位的供體，由NADPH+H+供氫，亦經縮合脫羧、還原等過程延長碳鏈，與胞液中脂肪酸合成過程基本相同。但催化反應的酶體系不同，其脂肪酰基不是以ACP為載體，而是與輔酶A相連參加反應。除腦組織外一般以合成硬脂酸(18C)為主，腦組織因含其他酶，故可延長至24碳的脂肪酸，供腦中脂類代謝需要。

在線粒體，軟脂酸經線粒體脂肪酸延長酶體系作用，與乙酰CoA縮合逐步延長碳鏈，其過程與脂肪酸β氧化逆行反應相似，僅烯脂酰CoA還原酶的輔酶為NADPH+H+與β氧化過程不同。通過此種方式一般可延長脂肪酸碳鏈至24或26碳，但以硬脂酸最多。

2.脂肪酸脫飽和

人和動物組織含有的不飽和脂肪酸主要為軟油酸(16：1△9)、油酸(18：1△9)、亞油酸(18：2△9，12)、亞麻酸(18：3△9，12，15)、花生四烯酸(20：4△5，8，11，14)等。其中最普通的單不飽和脂肪酸棗軟油酸和油酸可由相應的脂肪酸活化后經去飽和酶(acylCoAdesaturase)催化脫氫生成。這類酶存在于滑面內質網，屬混合功能氧化酶(見肝臟代謝章)。因該酶只催化在△9形成雙鍵，而不能在C10與末端甲基之間形成雙鍵，故亞油酸(linoleate)、亞麻酸(linolenate)及花生四烯酸(arachidonate)在體內不能合成或合成不足。但它們又是機體不可缺少的，所以必須由食物供給，因此，稱之為必需脂肪酸(essential fatty acid)。植物組織含有可以在C10與末端甲基間形成雙鍵(即ω3和ω6)的去飽和酶，能合成以上3種多不飽和脂肪酸。當食入亞油酸后，在動物體內經碳鏈加長及去飽和后，可生成花生四烯酸。

(三)脂肪酸合成的調節(jié)

乙酰CoA羧化酶催化的反應是脂肪酸合成的限速步驟，很多因素都可影響此酶活性，從而使脂肪酸合成速度改變。脂肪酸合成過程中其他酶，如脂肪酸合成酶、檸檬酸裂解酶等亦可被調節(jié)。

1.代謝物的調節(jié)

在高脂膳食后，或因饑餓導致脂肪動員加強時，細胞內軟脂酰CoA增多，可反饋抑制乙酰CoA羧化酶，從而抑制體內脂肪酸合成。而進食糖類，糖代謝加強時，由糖氧化及磷酸戊糖循環(huán)提供的乙酰CoA及NADPH增多，這些合成脂肪酸的原料的增多有利于脂肪酸的合成。此外，糖氧化加強的結果，使細胞內ATP增多，進而抑制異檸檬酸脫氫酶，造成異檸檬酸及檸檬酸堆積，在線粒體內膜的相應載體協(xié)助下，由線粒體轉入胞液，可以別構激活乙酰CoA羧化酶。同時本身也可裂解釋放乙酰CoA，增加脂肪酸合成的原料，使脂肪酸合成增加。

2.激素的調節(jié)

胰島素、胰高血糖素、腎上腺素及生長素等均參與對脂肪酸合成的調節(jié)。

胰島素能誘導乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶及檸檬酸裂解酶的合成，從而促進脂肪酸的合成。此外，還可通過促進乙酰CoA羧化酶的去磷酸化而使酶活性增強，也使脂肪酸合成加速。

胰高血糖素等可通過增加cAMP，致使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低活性，因此抑制脂肪酸的合成。此外，胰高血糖素也抑制甘油三酯合成，從而增加長鏈脂酰CoA對乙酰CoA羧化酶的反饋抑制，亦使脂肪酸合成被抑制。

(四)前列腺素、血栓素及白三烯

前列腺素(prostaglandin，PG)，血栓素(thromboxane，TX)和白三烯(leukotrienes,LT)均由花生四烯酸衍生而來。它們在細胞內生成后，可作為調節(jié)物對幾乎所有的細胞代謝發(fā)揮調節(jié)作用，而且與炎癥、過敏反應和心血管疾病等病理過程有關。

生物膜上的膜磷脂含有花生四烯酸，它可被磷脂酶A2水解，釋放花生四烯酸?；ㄉ南┧峥稍谇傲邢偎貎?a target="_blank" >過氧化物合成酶催化下，消耗O2和還原性谷胱甘肽，發(fā)生氧化和環(huán)化反應，生成前列腺素H2。前列腺素H2可進一步衍生成其它前列腺素及血栓素(見圖5?7)。可的松(cortisol)抑制磷酸酶A2活性，減少花生四烯酸的生成，從而抑制前列原素的合成，阿斯匹林(aspirin)和保泰松(phenylbutazone)抑制前列腺素內過氧化物合成酶活性使前列腺素和血栓素生成減少。

圖5-17　花生四烯酸生成PG，TX和LT概況

PG、TX及LT的生理功能

PG等在細胞內含量很低，僅10?1pmol/L，但具有很強的生理活性。

(一)PG

PGE2能誘發(fā)炎癥，促進局部血管擴張，毛細血管通透性增加，引起紅、腫、痛、熱等癥狀。PGE2、PGA2使動脈平滑肌舒張，有降低血壓的作用；PGE2及PGI2抑制胃酸分泌，促進胃腸平滑肌蠕動。卵泡產生的PGE2及PGE2α在排卵過程中起重要作用，PGE2α可使卵巢平滑肌收縮，引起排卵、子宮釋放的PGE2α能使黃體溶解，分娩時子宮內膜釋出的PGE2α能引起子宮收縮加強，促進分娩。

(二)TX

血小板產生的TXA2及PGE2促進血小板聚集，血管收縮，促進凝血及血栓形成，而血管內皮細胞釋放的PGI2則有很強的舒血管及抗血小板聚集，抑制凝血及血栓形成，與TXA2的作用對抗。北極地區(qū)愛斯基摩人攝食富含花生四烯酸的血類食物，能在體內合成PGE3，PGI3及TXA3等三類化合物。PGI3能抑制花生四烯酸從膜磷脂釋放，因而抑制PGI2及TXA2的合成。由于PGI3的活性與PGI2相同，而TXA3則較TXA2弱得多，因此愛斯基摩人抗血小板聚集及抗凝血作用較強，被認為是他們不易患心肌梗塞的重要原因之一。

(三)LT

已證實過敏反應的慢反應物質(SRSA)是LTC4、TD4及LTE4的混合物，其使支氣管平滑肌收縮的作用較組胺及PGF2強100000倍，作用緩慢而持久。此外，LTG4還能調節(jié)白細胞的功能，促進其游走及趨化作用，刺激腺苷酸環(huán)化酶，誘發(fā)多核白細胞脫顆粒，使溶酶釋放水解酶類，促進炎癥及過敏反應的發(fā)展。