主要β-內(nèi)酰胺酶及產(chǎn)酶菌流行情況
β-內(nèi)酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生的，能水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的一大類酶。
β-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有兩種：
一是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法），其將β-內(nèi)酰胺酶分為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；
二是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學(xué)分類法（Ambler分類法），將β-內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶（包括A類、C類酶和D類酶）及金屬酶（B類酶）。
1．ESBLs能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，其對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱。ESBLs主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見。
2．AmpC酶可以被β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)。其對第一、二、三代頭孢菌素水解能力強(qiáng)，但對碳青霉烯類抗生素和第四代頭孢菌素的水解能力弱。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、黏質(zhì)沙雷菌屬和摩根菌屬等細(xì)菌，非發(fā)酵菌中主要見于銅綠假單胞菌。
3．碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類β-內(nèi)酰胺酶，KPC酶是近年來腸桿菌科細(xì)菌尤其是肺炎克雷伯菌對包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機(jī)制。我國最常見的是KPC-2，其對頭孢吡肟和頭孢他啶的水解能力相對較弱。A類碳青霉烯酶可被新型酶抑制劑阿維巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D類碳青霉烯酶（OXA酶），對苯唑西林水解活性強(qiáng)，主要見于不動桿菌屬細(xì)菌。目前臨床應(yīng)用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿維巴坦抑制外），不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不相同，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素，但對氨曲南水解活性弱，不能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，可被EDTA或巰基類化合物抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細(xì)菌和腸桿菌科細(xì)菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。
主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑特點
9種主要的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性有一定差異。
1．氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性總體不如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦，尤其對非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/舒巴坦對不動桿菌屬有較強(qiáng)抗菌活性。
2．替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦均有較強(qiáng)的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿菌屬活性差。
3．哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸桿菌屬細(xì)菌抗菌活性強(qiáng)，尤其是頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對產(chǎn)包括KPC酶在內(nèi)的絲氨酸酶造成的碳青霉烯類抗生素耐藥的和產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科細(xì)菌有很強(qiáng)的抗菌活性。
4．氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸球菌無抗菌活性。
對常見臨床細(xì)菌感染的治療作用
1．在腸桿菌科細(xì)菌感染中的作用：
β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對腸桿菌科細(xì)菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦。
頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌治療的主要藥物，用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致的輕中度感染[包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）等]。在沒有繼發(fā)膿毒癥時，可結(jié)合藥敏結(jié)果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦進(jìn)行治療。我國碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌對頭孢他啶/阿維巴坦耐藥率15%、大腸埃希菌則高達(dá)71.4%。耐藥主要是產(chǎn)金屬酶造成的，對于非產(chǎn)金屬酶的腸桿菌科細(xì)菌，頭孢他啶/阿維巴坦敏感率高，可作為治療的重要選擇。
2．在鮑曼不動桿菌感染中的作用：
舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等對不動桿菌屬細(xì)菌有一定的抗菌活性，藥敏結(jié)果提示敏感時均可以使用。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌屬細(xì)菌存在明顯的協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林/舒巴坦。因舒巴坦對不動桿菌屬細(xì)菌有很好的抗菌活性，在多重耐藥、廣泛耐藥及全耐藥不動桿菌屬細(xì)菌感染的治療時含舒巴坦的復(fù)合制劑是重要選擇。治療不動桿菌屬細(xì)菌感染時應(yīng)使用足夠劑量的舒巴坦，我國藥典規(guī)定每天不超過4 g，國外推薦對多重耐藥株感染治療時可加量至每天6~8 g，甚至更高劑量。
3．在銅綠假單胞菌感染中的作用：
具有抗假單胞菌活性的酶抑制劑復(fù)方制劑包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦。2018年CHINET監(jiān)測顯示耐藥率分別為16.7%、35.9%、17.1%、9.2%。臨床使用較多的是哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。頭孢他啶/阿維巴坦對部分頭孢他啶耐藥銅綠假單胞菌也有抗菌活性，藥敏敏感時可以選用。對于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者可單藥治療，對多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者常需與氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。
4．在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：
頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為12.3%和22.6%。對于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療，臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案通常以磺胺甲噁亞唑-甲氧芐啶（SMZ-TMP）為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（國內(nèi)多用頭孢哌酮/舒巴坦，國外多用替卡西林/克拉維酸）；亦可選用喹諾酮類或替加環(huán)素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。
5．在常見革蘭陽性菌感染中的作用：
常用酶抑制劑復(fù)方制劑中，氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可經(jīng)驗性用于革蘭陽性菌感染的治療，對鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、腸球菌有一定抗菌活性。因鏈球菌、腸球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要機(jī)制不是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，酶抑制劑復(fù)方制劑抗菌活性與母體抗菌活性相當(dāng)。甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥的機(jī)制為產(chǎn)生青霉素酶，因此氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可以作為該類細(xì)菌感染的目標(biāo)治療。部分酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床使用時抗菌譜能兼顧部分革蘭陽性菌，但一般不用于革蘭陽性菌感染的目標(biāo)治療。
在常見臨床感染部位抗感染治療中的作用
1．肺炎：
社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的主要病原菌為肺炎鏈球菌、非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)菌）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。CAP強(qiáng)調(diào)遵循指南的規(guī)范治療，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥CAP的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫。有銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯(lián)合治療。銅綠假單胞菌感染高危因素包括有反復(fù)住院史、90 d內(nèi)或頻繁（≥4次/年）抗菌藥物使用史、病情嚴(yán)重（FEV1<30%）、糖皮質(zhì)激素使用（>10 mg/d潑尼松，2周以上）。
HAP和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）常見病原菌包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。HAP非危重癥患者如果沒有耐藥危險因素可以選用酶抑制劑復(fù)方制劑的單藥治療；如阿莫西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦等。如果有耐藥危險因素，通常需要抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦）。如果為重癥患者，則一開始就應(yīng)該考慮聯(lián)合治療。VAP通常認(rèn)為就是重癥患者，關(guān)鍵是是否存在耐藥菌感染的危險因素：沒有危險因素者采用酶抑制劑復(fù)方制劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦；如果存在耐藥危險因素，則應(yīng)開始時即采用聯(lián)合治療方案。碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌所致感染需要根據(jù)體外藥敏情況選擇抗菌藥物。
對于社區(qū)發(fā)病的無耐藥菌高危因素的吸入性肺炎患者，需要覆蓋鏈球菌及厭氧菌，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等。對于HAP中有吸入因素的患者，抗菌藥物選擇時應(yīng)該遵循HAP的治療原則并強(qiáng)調(diào)對厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為重要選擇。
2．腹腔感染：
腹腔感染包含腹腔內(nèi)所有感染，可表現(xiàn)為局部感染（如闌尾炎）、彌漫性炎癥波及整個腹膜（腹膜炎）或膿腫。根據(jù)感染波及的范圍一般分為非復(fù)雜性和復(fù)雜性腹腔感染，后者可分為社區(qū)獲得性和院內(nèi)獲得性兩類。輕中度的社區(qū)獲得性腹腔感染主要由單一的革蘭陰性菌所致，重度腹腔感染多為復(fù)數(shù)菌的混合感染；院內(nèi)獲得性腹腔感染，主要是革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的混合感染。最常見的革蘭陰性菌為腸桿菌科細(xì)菌如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，其次為銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌；革蘭陽性菌中以腸球菌屬和金黃色葡萄球菌多見，厭氧菌、真菌常見于有臟器穿孔者。分枝桿菌較少見。近年來，隨著臨床上侵入性診療操作增加、腫瘤放化療及器官移植等免疫低下人群增多及長期廣譜抗菌藥物的使用，耐藥菌株在腹腔感染患者中的分離率呈明顯上升趨勢。
只要懷疑是腹腔感染就應(yīng)在積極采集相關(guān)病原學(xué)標(biāo)本送檢后，盡早進(jìn)行經(jīng)驗性抗菌治療。如有積膿或病灶，還應(yīng)積極進(jìn)行膿液引流或外科干預(yù)祛除感染灶。
社區(qū)獲得性輕中度膽道感染，若有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染高風(fēng)險，可用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類抗生素單藥治療。繼發(fā)性腹膜炎推薦可同時覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌的抗菌藥物，如β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑或碳青霉烯類抗生素。對復(fù)雜性腹腔感染哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦有效，可應(yīng)用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的感染。與現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑相比，頭孢他啶/阿維巴坦可用于常見耐藥革蘭陰性菌（除外不動桿菌屬）所致的復(fù)雜性腹腔感染的治療，但不能用于產(chǎn)金屬碳青霉烯酶細(xì)菌感染的治療。美羅培南/法鵬巴坦與亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦也可用于治療產(chǎn)KPC酶、AmpC酶、ESBLs酶的腸桿菌科細(xì)菌感染及假單胞菌感染的治療。
3．血流感染：
血流感染中，流行病學(xué)研究顯示革蘭陰性菌逐漸占主要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌屬細(xì)菌等。在高度懷疑菌血癥時，首先需要盡快明確導(dǎo)致血流感染的原發(fā)感染灶，積極處理原發(fā)感染灶是控制血流感染的首要措施。明確感染灶的同時需要第一時間給予經(jīng)驗性抗感染藥物，結(jié)合疾病嚴(yán)重程度、感染部位、流行病學(xué)、前期抗菌藥物使用情況等選擇能夠覆蓋可能病原菌的抗菌藥物。目前認(rèn)為對于膿毒癥、免疫功能低下、中性粒細(xì)胞缺乏的患者，應(yīng)經(jīng)驗性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性菌，如產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌、不動桿菌屬細(xì)菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑復(fù)方制劑是較好的選擇，進(jìn)一步結(jié)合臨床療效和藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。
明確致病菌后的目標(biāo)性治療，具有重要意義。按照不同的的病原體采取針對性治療。最新的研究顯示，對于明確ESBLs陽性的腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染，哌拉西林、他唑巴坦的療效劣于美羅培南，提示碳青霉烯類抗生素可作為首選。對于碳青霉烯類抗生素耐藥的革蘭陰性菌（CR-GNRs）引起的血流感染，包括耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE），耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB），耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）等，需要根據(jù)藥敏、原發(fā)感染灶等情況選擇抗菌藥物，常需聯(lián)合治療。頭孢他啶/阿維巴坦，對于產(chǎn)KPC-2腸桿菌科細(xì)菌感染具有良好的效果，但對于金屬酶無效。鑒于我國大部分碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌主要產(chǎn)KPC-2酶，可以考慮選擇頭孢他啶/阿維巴坦治療，同時建議進(jìn)行具體酶型檢測。
4．尿路感染：
革蘭陰性桿菌為尿路感染常見致病菌，以大腸埃希菌最常見。80%以上的急性非復(fù)雜性尿路感染由大腸埃希菌引起，復(fù)雜性尿路感染仍以大腸埃希菌為主，但比例僅占30%~50%，而腸球菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬細(xì)菌、銅綠假單胞菌等比例升高。長期留置導(dǎo)尿管、反復(fù)使用廣譜抗菌藥物、長期應(yīng)用激素或免疫抑制劑的患者，真菌性尿路感染比例增多。
β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌有良好的抗菌活性，被廣泛應(yīng)用于尿路感染的治療。經(jīng)驗性治療需評估患者是否有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的高危因素，急性單純性下尿路感染病情較輕，初次發(fā)作的患者可選擇口服阿莫西林/克拉維酸；急性上尿路感染建議靜脈給藥，輕癥患者可選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦，中重度感染或合并全身癥狀患者可選擇哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦治療。有銅綠假單胞菌感染高危因素患者，哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦也能較好覆蓋。新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/雷利巴坦在上市前進(jìn)行的復(fù)雜性尿路感染或急性腎盂腎炎Ⅲ期RCT研究，療效肯定，盡管這些新型復(fù)方制劑對碳青霉烯耐藥菌如耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）、CRPA有著較好抗菌活性，但對于產(chǎn)金屬酶的碳青霉烯耐藥大腸埃希菌（CREC）無效，故不推薦常規(guī)用于尿路感染的經(jīng)驗治療，建議基于體外藥敏選擇用于碳青霉烯耐藥菌感染的目標(biāo)治療。
尿路感染的目標(biāo)治療中，針對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌或銅綠假單胞菌，優(yōu)先選擇哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，CRPA可根據(jù)藥敏選擇兩種藥物的聯(lián)合治療，也可選擇頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦；治療鮑曼不動桿菌感染，可選擇含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑如頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦治療，XDR菌往往需要聯(lián)合其他抗菌藥物；治療嗜麥芽窄食單胞菌感染，可選擇頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸；一旦大腸埃希菌對碳青霉類抗生素耐藥，70~80%以上的菌株產(chǎn)金屬酶，除非體外藥敏顯示敏感，應(yīng)避免使用頭孢他啶/阿維巴坦，美羅培南/法硼巴坦和亞胺培南/雷利巴坦用于CREC尿路感染的治療。
急性腎盂腎炎療程一般需≥14d（2~4周），體溫正常后可序貫口服抗菌藥物。慢性腎盂腎炎療程常需4~6周，必要時可聯(lián)合用藥或間斷治療2~3個療程。無癥狀菌尿一般不需治療，若為妊娠婦女，可予阿莫西林/克拉維酸口服3~5 d；對于擬行尿路操作或手術(shù)的無癥狀菌尿者，也建議給予阿莫西林/克拉維酸或其他抗菌藥物。
5．中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：
社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見病原學(xué)為肺炎鏈球菌、B族鏈球菌、腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、李斯特菌以及厭氧菌（腦膿腫）；而醫(yī)院獲得性感染常見病原學(xué)為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。雖然部分β-內(nèi)酰胺類抗生素可以通過增加劑量（如氨芐西林、哌拉西林、美羅培南）以達(dá)到治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需要的有效濃度，但由于克拉維酸、他唑巴坦在腦脊液中的濃度較低（AUCCSF/AUCS<10%），因此阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦一般不用于治療社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。頭孢哌酮不易通透血腦屏障，舒巴坦常規(guī)劑量給藥在腦脊液中也無法達(dá)到治療濃度，但由于舒巴坦對鮑曼不動桿菌有較好的體外抗菌活性，并且隨著舒巴坦劑量的增加腦脊液中的濃度也明顯增加，因此由碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可使用高劑量舒巴坦（每天劑量8 g或更高的劑量）制劑治療?，F(xiàn)已有使用高劑量氨芐西林/舒巴坦（每日舒巴坦劑量8 g+氨芐西林16 g）成功治療碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例。目前阿維巴坦和法硼巴坦在人體腦脊液中的濃度尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床研究非常有限。但從兔子腦膜炎的實驗?zāi)Ｐ脱芯款^孢他啶/阿維巴坦的抗菌活性表明，阿維巴坦在兔子腦脊液的AUC為血清AUC的38%。臨床亦有使用頭孢他啶/阿維巴坦成功治療產(chǎn)KPC碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例。因此頭孢他啶/阿維巴坦在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的應(yīng)用值得期待。
6．粒缺伴發(fā)熱：
目前我國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者細(xì)菌病原體分布，常見的革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌，非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占較大比例，尤其是90 d內(nèi)應(yīng)用過碳青霉烯類抗生素的；常見革蘭陽性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬細(xì)菌。中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，感染的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶不易明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象。如不及時給予恰當(dāng)?shù)目咕委煟腥鞠嚓P(guān)的病死率高。根據(jù)《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》，將粒缺伴發(fā)熱患者分為高危和低危組。在感染危險度和耐藥評估后應(yīng)立即（IDSA指南指出2 h內(nèi)）進(jìn)行經(jīng)驗性抗菌治療。旨在覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)：具殺菌活性，抗假單胞菌活性，安全性良好，需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間不存在不良反應(yīng)的疊加。高危患者靜脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他耐藥革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。如臨床表現(xiàn)為輕、中度感染，不確定有無耐藥菌定植或此前無耐藥菌感染的患者，可給予β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）；抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）。如臨床表現(xiàn)為重度感染，存在耐藥菌定植或有耐藥菌感染病史者，選擇抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺類中的碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米?。?。既往有產(chǎn)ESBLs菌定植或感染史的重癥感染患者，可選擇碳青霉烯類抗生素。既往有產(chǎn)CRE或耐藥非發(fā)酵菌定植或感染史者，結(jié)合藥敏可選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（如頭孢他啶/阿維巴坦）聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素等。對于低?；颊?，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。推薦口服環(huán)丙沙星、阿莫西林/克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。同時根據(jù)病情變化，感染部位以及培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。粒缺發(fā)熱治療的療程至少覆蓋中性粒細(xì)胞缺乏期間，直至ANC≥0.5×109/L。
酶抑制劑復(fù)方制劑的管理
酶抑制劑復(fù)方制劑的管理包括醫(yī)院采購目錄品種優(yōu)化和酶抑制劑復(fù)方制劑的合理應(yīng)用。
我國由于歷史原因，批準(zhǔn)了30余種酶抑制劑復(fù)方制劑上市，其中許多種配伍、配比和推薦劑量不合理。因此，醫(yī)院在確定采購目錄時，應(yīng)注意選取符合以下標(biāo)準(zhǔn)的主流品種：
（1）配伍、配比和推薦劑量合理；
（2）抗菌活性、藥動學(xué)特性和安全性優(yōu)；
（3）循證證據(jù)充分；
（4）被權(quán)威指南推薦的品種。同時，隨著革蘭陰性菌耐藥形勢日益嚴(yán)峻，應(yīng)適時引入治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的新酶抑制劑復(fù)方制劑以滿足臨床需要。
酶抑制劑復(fù)方制劑的應(yīng)用需注意：
（1）嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，應(yīng)主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株感染或混合感染；
（2）選用主流品種；
（3）酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性、藥動學(xué)特性存在差異，應(yīng)根據(jù)患者感染部位、病原體等因素，選擇合適藥物。
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