中國(guó)工程院院士、北京大學(xué)第三醫(yī)院院長(zhǎng)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第三屆主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)委員會(huì)第一屆主任委員。
30年來(lái)致力于婦產(chǎn)及生殖醫(yī)學(xué)臨床與基礎(chǔ)研究工作，率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)為改善女性生育力、防治遺傳性出生缺陷提供新途徑，為婦產(chǎn)及生殖相關(guān)疾病從病因、診斷、治療到預(yù)后等各方面發(fā)展做了大量工作。帶領(lǐng)北京大學(xué)第三醫(yī)院團(tuán)隊(duì)每年診治疑難不孕患者60余萬(wàn)人次。
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在育齡期婦女中的發(fā)生率約為1%~5%，給育齡期女性造成身體和情感的雙重打擊。反復(fù)的清宮操作損傷子宮內(nèi)膜，形成局部感染，導(dǎo)致宮腔粘連；多次的妊娠丟失給患者和家庭帶來(lái)巨大的精神創(chuàng)傷，導(dǎo)致患者產(chǎn)生焦慮、緊張、沮喪等不良情緒。因此，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠前急于向醫(yī)師尋求幫助，然而復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，約50%病因不明，臨床診治方面存在諸多爭(zhēng)議，孕前管理非常棘手。因此，高度重視復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性的孕前管理，對(duì)促使再次成功妊娠并預(yù)防孕期并發(fā)癥非常重要。本文主要針對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕前管理對(duì)象、病因篩查和孕前管理進(jìn)行闡述。
1孕前管理對(duì)象
不同國(guó)家指南對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義不同，爭(zhēng)議主要在自然流產(chǎn)的次數(shù)、孕周、是否連續(xù)流產(chǎn)和生化妊娠是否屬于流產(chǎn)等方面。
2012年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)定義：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為2次及2次以上失敗的臨床妊娠，明確排除生化妊娠，未強(qiáng)調(diào)連續(xù)流產(chǎn)；我國(guó)2016年發(fā)布的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》定義為3次或3次以上妊娠28周之前的胎兒丟失，同時(shí)提出連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估；2017年歐洲指南定義是連續(xù)3次及以上妊娠20周前的自然流產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)了流產(chǎn)的連續(xù)性。關(guān)于自然流產(chǎn)孕周的限定取決于各國(guó)關(guān)于圍產(chǎn)期的孕周定義。
自然流產(chǎn)在孕齡期女性中總的發(fā)病率約為15%。有研究表明，在25~29歲的既往無(wú)流產(chǎn)史的育齡期婦女中，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為8.9%，經(jīng)產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為9.3%；既往1次流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為12.4%，經(jīng)產(chǎn)婦為11.8%；既往2次流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為22.7%，經(jīng)產(chǎn)婦為17.7%；既往3次及以上流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為44.6%，經(jīng)產(chǎn)婦為35.4%，這項(xiàng)研究中并未強(qiáng)調(diào)既往流產(chǎn)是否連續(xù)。由此可見(jiàn)，1次流產(chǎn)史的再次流產(chǎn)率較既往無(wú)流產(chǎn)史的婦女無(wú)顯著升高；2次自然流產(chǎn)史的流產(chǎn)率明顯升高，約為20%；3次及以上流產(chǎn)史的流產(chǎn)率接近40%。因此，大多數(shù)專家認(rèn)為，發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)患者需要孕前管理。
2012年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義中，提出臨床妊娠的概念，是指超聲可見(jiàn)或病理學(xué)證實(shí)的妊娠，將生化妊娠排除。生化妊娠是胚胎分泌的β-hCG進(jìn)入母體血液達(dá)到可檢出水平，但在形成超聲可見(jiàn)的妊娠囊前的胚胎丟失的發(fā)生率占總?cè)焉锏?%~33%，病因不明確，考慮可能與被吸收的異位妊娠、子宮容受性、胚胎染色體異常、胚胎質(zhì)量不佳、母體激素、免疫等方面有關(guān)。反復(fù)生化妊娠的定義是2次及以上的生化妊娠，研究表明，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，反復(fù)生化妊娠組的活產(chǎn)率（41.7%）明顯低于≤1次生化妊娠史組（72.9%）。因此，應(yīng)該重視反復(fù)生化妊娠。
2病因篩查及孕前管理
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，已知的病因包括解剖因素、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、易栓癥、自身免疫性疾病和不良的生活習(xí)慣。此外，仍然有大約50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明，即使在已知病因中，發(fā)病機(jī)制和治療方案亦存在諸多爭(zhēng)議。
2.1 解剖因素 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者生殖道解剖異常發(fā)生率約為19%，較普通人群高。包括先天性解剖畸形，約占7%，如單角子宮（0.7%）、雙角子宮（0.8%）、縱隔子宮（4.9%）、雙子宮（0.2%）等；繼發(fā)性解剖異常，約占12.9%，如宮腔粘連（4.1%）、子宮肌瘤（6.1%）和子宮內(nèi)膜息肉（3.1%）等。但并非所有生殖道畸形一定會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，通過(guò)校正生殖道畸形也并不一定會(huì)降低流產(chǎn)率。
在先天性子宮解剖畸形中，不全縱隔子宮的患者自然流產(chǎn)率明顯升高。有回顧性研究提示，宮腔鏡切除子宮不全縱隔明顯降低自然流產(chǎn)率，提高了活產(chǎn)率。但因?yàn)槿狈﹄S機(jī)對(duì)照研究，不全縱隔子宮是否需要手術(shù)治療以降低流產(chǎn)率需要進(jìn)一步研究。其他類型的解剖異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。有研究表明，雙角子宮增加晚期（孕14~24周）自然流產(chǎn)率；但也有研究顯示，矯正雙角子宮手術(shù)并未降低自然流產(chǎn)率。雙子宮和單角子宮的病例數(shù)較少，回顧性研究存在偏倚，一般認(rèn)為與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)無(wú)關(guān)。
繼發(fā)性解剖異常是否增加自然流產(chǎn)率存在爭(zhēng)議。普遍認(rèn)為，若宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜息肉嚴(yán)重影響宮腔形態(tài)及容積，可導(dǎo)致自然流產(chǎn)。有研究認(rèn)為，Asherman綜合征和突出于宮腔內(nèi)、直徑大于1cm的子宮肌瘤或息肉需要手術(shù)治療。對(duì)于無(wú)癥狀的子宮肌瘤，手術(shù)治療并不改善育齡期婦女的妊娠結(jié)局。
目前對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并不全縱隔、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、突出于宮腔內(nèi)且直徑大于1cm的子宮肌瘤建議再次妊娠前予以處理。
2.2 夫婦遺傳因素異常 夫婦染色體異常約占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的2%~5%，包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常，其中平衡易位和羅伯遜易位最多見(jiàn)。（1）平衡易位攜帶者在一般人群中的比例為0.2%，即250對(duì)夫婦中就有1個(gè)這樣的個(gè)體。當(dāng)發(fā)生減數(shù)分裂時(shí)，易位染色體與正常染色體可形成18種合子，其中正常者僅1種，表型正常的易位攜帶者1種，其余16種均為不平衡配子，形成單體或部分單體、三體或部分三體，導(dǎo)致流產(chǎn)、畸胎及死胎。（2）羅伯遜易位約占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者總?cè)旧w異常的20.0%，分為非同源和同源染色體之間的易位。非同源羅伯遜易位攜帶者與正常人婚配，生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)可形成6種不同配子，其中1種為正常染色體，1種為羅伯遜易位染色體，而其余4種均為異常染色體，同源染色體易位不能形成正常的配子，與正常核型的配偶婚配不能分娩正常的后代。
對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦孕前行雙方染色體檢查，多采用染色體G顯帶核型分析。對(duì)于染色體異常的患者，建議提供遺傳咨詢。植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）是在體外受精-胚胎移植基礎(chǔ)上，精子、卵子在體外結(jié)合形成受精卵并發(fā)育成胚胎后，要在其植入子宮前進(jìn)行基因檢測(cè)，以便使體外受精的胚胎避免一些遺傳疾病。對(duì)于夫婦染色體異常導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，PGD的應(yīng)用可以降低自然流產(chǎn)率，但活產(chǎn)率無(wú)差異。然而PGD技術(shù)應(yīng)用的前提是存在體外受精-胚胎移植后的優(yōu)質(zhì)囊胚，且通過(guò)遺傳學(xué)檢測(cè)，可能無(wú)法篩選出正常染色體核型的囊胚，導(dǎo)致失敗，某種層面上類似于自然妊娠的流產(chǎn)，且經(jīng)濟(jì)花費(fèi)較高。但對(duì)于平衡易位和羅伯遜易位的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦，建議行PGD以減少再次流產(chǎn)對(duì)子宮的損傷，當(dāng)然需在與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的夫婦充分討論和知情同意的情況下進(jìn)行，不反對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦嘗試自然妊娠。
關(guān)于染色體多態(tài)性，包括染色體長(zhǎng)度多態(tài)、染色體隨體大小和數(shù)目多態(tài)等，與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。有研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中染色體多態(tài)性的比例（8.4%）較健康生育人群（4.9%）升高，最常見(jiàn)的染色體多態(tài)是9qh+，但樣本量?jī)H有455例。另一項(xiàng)包含4599例樣本的研究提出，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組的染色體多態(tài)性與健康生育人群無(wú)明顯差異，且追溯了38例存在不良孕產(chǎn)史患者的家系（包括父母、兄弟姐妹），發(fā)現(xiàn)家系中存在相似的染色體多態(tài)性，但是患者之外的其他家人并未發(fā)生不良孕產(chǎn)。因此，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦存在染色體多態(tài)性者不納入孕前管理對(duì)象。
有研究提示，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與基因的多態(tài)性有關(guān)，基因的功能主要涉及免疫（如KIR2DS2、TNF等）、凝血（如F2、F5等）、血管生成（如NOS3、VEGFA等）和代謝（如GSTT1、MTHFR等）；但是不同研究的結(jié)果不同。2017年的一項(xiàng)研究包含了187個(gè)基因的472種變異，但是大多是針對(duì)某個(gè)基因變異的小樣本單次研究，并未發(fā)現(xiàn)明確的某個(gè)基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系。
地中海貧血是由于珠蛋白生成障礙而導(dǎo)致的遺傳性溶血性貧血，屬于常染色體顯性遺傳性疾病。胎兒宮內(nèi)貧血易導(dǎo)致胎死宮內(nèi)，因此地中海貧血易導(dǎo)致晚期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，可對(duì)地中海貧血應(yīng)用PGD，篩選出健康胚胎，降低流產(chǎn)率。
2.3 內(nèi)分泌因素 妊娠的維持需要下丘腦-垂體-卵巢軸分泌激素的有效支持，內(nèi)分泌的紊亂會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中8%~12%由內(nèi)分泌疾病導(dǎo)致，包括甲狀腺功能異常、黃體功能不全、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、糖尿病、胰島素抵抗等。
甲狀腺激素促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和新陳代謝，對(duì)機(jī)體有不可替代的作用，妊娠12周前，胎兒無(wú)法合成自身的甲狀腺激素，依賴母體產(chǎn)生。因此，甲狀腺功能的紊亂會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)和減退會(huì)導(dǎo)致自然流產(chǎn)，孕前需要積極治療。有研究表明，甲狀腺功能正常的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中甲狀腺抗體（包括甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體）陽(yáng)性率較健康生育人群升高；但也有研究結(jié)論不同，2011年的2篇Meta分析均提示甲狀腺抗體是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素，機(jī)制尚不清楚，假說(shuō)包括甲狀腺抗體誘發(fā)自身免疫紊亂，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜殺傷性細(xì)胞因子增多；甲狀腺抗體導(dǎo)致妊娠期甲狀腺功能低下；甲狀腺抗體結(jié)合透明帶表面的hCG受體，影響激素的作用等。對(duì)于甲狀腺抗體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，有專家提出，補(bǔ)充甲狀腺素片或靜脈應(yīng)用免疫球蛋白可降低自然流產(chǎn)率，但目前并無(wú)明確證據(jù)證明其有效性及安全性。而對(duì)于甲狀腺抗體陽(yáng)性的亞臨床甲減的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，建議孕前給予處理，孕后監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。
黃體功能不全的診斷依賴于基礎(chǔ)體溫的測(cè)定、黃體期的子宮內(nèi)膜診刮病理及排卵后孕酮的測(cè)定，臨床上操作起來(lái)較為困難。有專家提出，對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者孕期均使用孕酮支持，但是其有效性存在爭(zhēng)議。2015年的一項(xiàng)包含1568例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的多中心大樣本隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用孕激素的研究組與對(duì)照組的活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2017年的一項(xiàng)Meta分析提示，給予復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕激素支持可以有效降低流產(chǎn)率，且對(duì)母胎安全。對(duì)于黃體功能不全的患者孕前應(yīng)防止小卵泡排卵，孕后建議適量黃體支持。
多囊卵巢綜合征患者妊娠后約40%發(fā)生自然流產(chǎn)，可能與高雄激素、高黃體生成激素（LH）水平、子宮內(nèi)膜容受性差、胰島素抵抗等有關(guān)。未經(jīng)治療的糖尿病患者約50%發(fā)生自然流產(chǎn)。BMI≥30可能增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕前需降調(diào)雄激素水平、LH水平和血糖，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，降低過(guò)高的BMI。
高泌乳素血癥的患者孕前控制泌乳素到正常水平，維持最小的溴隱亭用量，孕期維持應(yīng)用溴隱亭至孕12周。2016年Cochrane Collaboration系統(tǒng)回顧了既往研究文獻(xiàn)，僅納入一個(gè)小樣本（352例）的隨機(jī)對(duì)照研究，提示孕前及孕期應(yīng)用溴隱亭可明顯降低自然流產(chǎn)率和增加活產(chǎn)率。
2.4 感染因素 感染因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)比例不到4%，理論上的機(jī)制是：病毒、細(xì)菌等產(chǎn)生的毒素以及殺傷性的細(xì)胞因子誘發(fā)子宮收縮、破壞母胎界面，進(jìn)而使子宮內(nèi)膜、胎盤、胎兒、羊膜發(fā)生急性感染，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒畸形、胎膜早破或胎死宮內(nèi)，故母胎界面的感染是導(dǎo)致流產(chǎn)的原因。宮頸分泌物中解脲支原體、人型支原體、衣原體，細(xì)菌性陰道病、TORCH的陽(yáng)性率在普通人群中占比較高；但由于宮頸屏障和母胎屏障的存在，減少了母胎界面感染的發(fā)生，且與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。因此，不推薦常規(guī)篩查及治療上述病原體，應(yīng)結(jié)合具體病史給予治療。
有研究納入了142例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，通過(guò)宮腔鏡檢查，67.6%的患者診斷慢性子宮內(nèi)膜炎；通過(guò)病理學(xué)檢查，42.9%的患者明確診斷，發(fā)生率較健康生育組明顯升高，提示慢性子宮內(nèi)膜炎是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素。2017年的歐洲指南提出，建議對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前行內(nèi)膜活檢術(shù)，明確是否存在慢性子宮內(nèi)膜炎。
2.5 遺傳性易栓癥 遺傳性易栓癥是先天性的血液凝固調(diào)節(jié)缺陷導(dǎo)致血栓形成的疾病，包括凝血因子Ⅴ的突變、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺陷、異常纖維蛋白原血癥、凝血酶原G20210A基因變異、高同型半胱氨酸血癥（亞甲基四氫葉酸基因突變）等。妊娠期處于高凝狀態(tài)，易誘發(fā)遺傳性易栓癥而發(fā)生自然流產(chǎn)。易栓癥的主要臨床表現(xiàn)是血栓形成，以靜脈血栓為主，是系統(tǒng)性血栓性疾病。遺傳性易栓癥與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系并不明確，2015年的一篇Meta分析提示，凝血因子Ⅴ的突變?cè)龈邚?fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，OR值1.68（95% CI 1.16～2.44）；另有研究提示，亞甲基四氫葉酸基因突變、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷不增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率。
對(duì)于有血栓史的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)進(jìn)行易栓癥的篩查。對(duì)于沒(méi)有系統(tǒng)血栓形成征象的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者是否常規(guī)篩查易栓癥仍有爭(zhēng)議，且應(yīng)對(duì)肝素、阿司匹林的治療有效性及安全性進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)。
2.6 自身免疫性疾病 如抗磷脂抗體綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征等，因自身抗體的存在，導(dǎo)致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，進(jìn)而誘發(fā)流產(chǎn)。
APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成及病理妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎）和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體。因此，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者需篩查APS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以明確是否存在該疾病。2011年我國(guó)發(fā)布的《抗磷脂抗體綜合征診斷和治療指南》的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)是：（1）血漿中出現(xiàn)狼瘡抗凝物，至少發(fā)現(xiàn)2次，間隔至少12周。（2）用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清中檢測(cè)到中至高滴度的IgG/IgM類抗心磷脂抗體（ACL）（IgG型ACL＞40GPL；IgM型ACL＞40MPL；或滴度＞99的百分位數(shù)）；至少2次，間隔至少12周。（3）用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清中檢測(cè)到IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）抗體，至少2次，間隔至少12周（滴度＞99的百分位數(shù)）。因此，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者滿足上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可診斷APS。除此之外，IgA類ACL抗體、IgA類抗β2-GPⅠ抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體、磷脂酰絲氨酸凝血酶原復(fù)合物抗體與APS密切相關(guān)，但是這些抗體并非APS特有，其他的自身免疫系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)陽(yáng)性，因此這些抗體陽(yáng)性并不能用于APS的診斷。建議APS的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素，阿司匹林用至孕34周，低分子肝素用至產(chǎn)后6周。也有專家建議，根據(jù)患者的病史和抗磷脂抗體是否轉(zhuǎn)陰決定阿司匹林和肝素的用藥時(shí)間和用量，沒(méi)有血栓史的患者及既往僅有早期流產(chǎn)史的患者可減少藥物的使用時(shí)間和劑量。
合并SLE的患者孕前需充分評(píng)估病情，2017年發(fā)布的《歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于SLE和（或）APS的女性患者健康及計(jì)劃生育輔助生殖技術(shù)妊娠期和絕經(jīng)期管理的建議》中提出，建議SLE患者孕前尋找危險(xiǎn)因素，包括SLE疾病活動(dòng)或復(fù)發(fā)，尤其是有活動(dòng)性腎炎、狼瘡性腎炎病史及出現(xiàn)抗磷脂抗體，使用安全的藥物，主要為羥氯喹來(lái)控制疾病活動(dòng)及限制糖皮質(zhì)激素應(yīng)用。
抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體等與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確，且檢驗(yàn)方法和準(zhǔn)確性存在較大差異，不應(yīng)作為常規(guī)篩查項(xiàng)目與診療指標(biāo)。
2.7 不良的生活習(xí)慣 吸煙、酗酒、飲用過(guò)量的咖啡、濫用藥物、吸毒、過(guò)度的體力勞動(dòng)、肥胖、接觸有害化學(xué)試劑、接觸放射性物質(zhì)等不良的生活習(xí)慣與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前需改變不良的生活習(xí)慣。
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)性心理問(wèn)題，負(fù)性心理問(wèn)題又導(dǎo)致自然流產(chǎn)的再次發(fā)生，形成惡性循環(huán)。給予復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前細(xì)心呵護(hù)與精神支持，對(duì)于降低流產(chǎn)率有一定作用。細(xì)心呵護(hù)與精神支持包括：（1）建立專業(yè)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)門診，提供專業(yè)的醫(yī)學(xué)咨詢。（2）給予患者心理支持。（3）提供便捷流暢的醫(yī)患溝通途徑，使患者能夠及時(shí)得到幫助。（4）給患者充足的機(jī)會(huì)向醫(yī)生傾訴自己的擔(dān)憂。（5）重新樹(shù)立能成功妊娠的信心。（6）早孕期應(yīng)用超聲等各項(xiàng)輔助檢查，每周1次嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。（7）醫(yī)務(wù)人員要充滿關(guān)愛(ài)的對(duì)待每一例患者，絕不能沒(méi)有耐心。
2.8 不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕前管理 通過(guò)上述孕前篩查，僅有一半的患者能篩查出病因，仍然有大約50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA），機(jī)制尚不清楚，主要圍繞在胚胎因素、母體免疫因素。
2.8.1 胚胎因素 胚胎染色體異常是散發(fā)的早期自然流產(chǎn)最常見(jiàn)的原因，約占50%~60%，且隨著孕母年齡的增加發(fā)生率升高。一項(xiàng)研究追蹤了1309名夫婦染色體正常的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，其中458例再次流產(chǎn)；對(duì)234例流產(chǎn)物行染色體分析，染色體異常占51.3%，進(jìn)一步分析提出隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，流產(chǎn)物染色體異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。建議對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的流產(chǎn)物行染色體檢查，包括染色體G顯帶核型分析、單核苷酸多態(tài)性（SNP）、比較基因組雜交技術(shù)（CGH）檢測(cè)等。
鑒于胚胎染色體異常發(fā)生率較高，有專家提出，對(duì)于URSA患者采用體外受精-胚胎移植聯(lián)合植入前遺傳學(xué)篩查（PGS），在胚胎移植前對(duì)胚胎染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量進(jìn)行檢測(cè)和篩查，篩出異常胚胎以降低自然流產(chǎn)率，但是研究結(jié)果并不理想。有研究提示，PGS與自然妊娠者的活產(chǎn)率和流產(chǎn)率無(wú)明顯差異，并且PGS組獲得妊娠的平均時(shí)間是6.5個(gè)月，明顯長(zhǎng)于自然妊娠者（3個(gè)月）；也有研究著眼于成本-效益分析方面，發(fā)現(xiàn)PGS的花費(fèi)比自然妊娠高100多倍，但將預(yù)先準(zhǔn)備行PGS后因擔(dān)心胚胎少而放棄了PGS的患者與堅(jiān)持行PGS的患者臨床結(jié)局進(jìn)行比較，行PGS的患者流產(chǎn)率及流產(chǎn)次數(shù)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在臨床上應(yīng)結(jié)合患者的年齡、卵巢功能、是否存在不孕癥和患者知情同意的情況下，建議對(duì)反復(fù)胚胎染色體異常的患者行PGS。
2.8.2 母體免疫因素 妊娠被認(rèn)為是成功的同種異體移植，胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊是胎兒存活的關(guān)鍵因素，母胎界面的免疫失衡可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，包括自然殺傷（NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Th1/Th2/Th17/Treg等免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的失衡。部分研究通過(guò)篩查NK細(xì)胞的水平及毒性、T細(xì)胞的分類及IL-2、IL-17、IL-4、IL-6等相關(guān)因子的水平，決定是否應(yīng)用孕前治療。但目前這些指標(biāo)對(duì)于臨床的指導(dǎo)意義尚不明確，且正常生育人群中這些指標(biāo)的正常范圍尚缺乏大樣本的研究。
相關(guān)治療均為試驗(yàn)性治療，實(shí)施每一種治療前，醫(yī)生均應(yīng)充分告知患者治療的利弊。（1）免疫治療：包括淋巴細(xì)胞免疫治療和靜脈注射免疫球蛋白。不同研究對(duì)于免疫治療的有效性結(jié)果不同，且為血液制品，理論上有傳播血源性疾病、發(fā)生自身免疫性疾疾病的可能，其安全性備受爭(zhēng)議。（2）抗凝治療：包括阿司匹林和肝素的應(yīng)用。2014年CochraneCollaboration的系統(tǒng)回顧提示，無(wú)有效證據(jù)提示抗凝對(duì)URSA有效，且聯(lián)合應(yīng)用抗凝劑會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。（3）有小樣本的研究提出，應(yīng)用TNF-α拮抗劑、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療URSA，但有效性及安全性尚不明確。
綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)近年來(lái)發(fā)病率有升高的趨勢(shì)，病因復(fù)雜，治療方案有限，臨床處理上非常困難。因此，呼吁臨床醫(yī)師應(yīng)掌握復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)知識(shí)，孕前對(duì)患者進(jìn)行病因篩查和評(píng)估，提出合理建議，給予孕前管理和孕后指導(dǎo)以降低流產(chǎn)的再次發(fā)生率，并可防止孕期并發(fā)癥如血栓的形成。但需要指出的是，應(yīng)避免對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的過(guò)度診療。因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制不清，需要更多的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡述；在治療方案的臨床研究方面，需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究探尋具有循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的有利治療。（參考文獻(xiàn)略）
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